Đánh giá hiệu lực phác đồ thuốc chloroquine đối với sốt rét plasmodium vivax chưa biến chứng, 2009

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 247 ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC PHÁC ĐỒ THUỐC CHLOROQUINE ĐỐI VỚI SỐT RÉT PLASMODIUM VIVAX CHƯA BIẾN CHỨNG, 2009 Huỳnh Hồng Quang1, Triệu Nguyên Trung* TÓM TẮT Đặt vấn ñề: Sốt rét (SR) là bệnh truyền nhiễm ñồng thời là kẻ giết người dẫn ñầu ở các quốc gia ñang phát triển ở vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới, ñặc biệt châu Phi. Chloroquine (CQ) ñược sử dụng gần 65 năm qua trong ñiều trị sốt rét do P. vivax. Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trong ñiều trị sốt rét P. vivax chưa biến chứng. Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng liên quan ñến ñánh giá ñáp ứng của KSTSR P. vivax về mặt lâm sàng và ký sinh trùng. Kết quả nghiên cứu: Với phác ñồ CQ, tỷ lệ ñáp ứng lâm sàng và ký sinh trùng ñầy ñủ (ACPR) là 90,63%, thất bại lâm sàng muộn (LCF) là 9,37%, không có thất bại ñiều trị sớm (ETF) và thất bại ký sinh trùng muộn (LPF); thời gian cắt sốt trung bình là 34,12 ± 12,46 giờ và thời gian làm sạch ký sinh trùng là 42,85 ± 8,14 giờ. Kết luận: Hiệu lực của CQ vẫn còn bền vững và duy trì ở mức cao ñối với sốt rét do P. vivax, song vì thời gian cắt sốt và thời gian cắt ký sinh trùng kéo dài, cùng với tỷ lệ thất bại lâm sàng muộn 9,37% chỉ ra CQ có vẻ ñang giảm dần hiệu lực, nên cần giám sát kháng thuốc thường quy. Từ khóa: P. vivax. ABSTRACT ASSESSMENT OF CHLOROQUIN EFFICACY REGIME IN THE TREATMENT FOR UNCOMPLICATED VIVAX MALARIA, 2009 Huynh Hong Quang, Trieu Nguyen Trung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 – 2010: 247 - 253 Background: Malaria is a communicable disease and to be a leading killer of the developing countries in tropic and subtrropic areas, especially in Africa. Chloroquine (CQ) was widely deployed in a global malaria program to treat vivax malaria nearly 65 years. Objectives: To assess the efficacy of CQ for treatment of uncomplicated P. vivax malaria. Method: With study design of randomized clinical trials. Results: With CQ regimes, ACPR of chloroquine was 90.63%, LCF of 9.37%, none of case has ETF or LPF. The FCT was 34.12 ± 12.46 hs and PCT was 42.85 ± 8.14 hs. Conclusion: CQ is once again highly efficacious and stable efficacy in treatment for vivax malaria in Vietnam. However, LCF 9.37%, FCT and PCT prolonged in time, hence seem to be decreasing of efficacy. Therefore, routinely antimalarial drug monitoring are very important. Keywords: P. vivax. ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt rét (SR) vẫn là một vấn ñề y tế công cộng tiếp tục ñe dọa tính mạng cộng ñồng tại nhiều quốc gia thuộc vùng nhiệt ñới và cận nhiệt ñới. Ước tính hàng năm có khoảng 350 - 500 triệu ca mắc mới với hơn một triệu ca tử vong do SR trên toàn cẩu, tập trung phần lớn ở trẻ em nhỏ và phụ nữ mang thai tại các quốc gia vùng sa mạc Sahara, châu Phi(5). Mặc dù phần lớn các trường hợp sốt rét ác tính (SRAT), tử vong và mắc bệnh ñều quy kết cho P. falciparum, song P. vivax cũng ảnh hưởng ñến gần 100 triệu người mỗi năm trên toàn cầu. 10-20% số ca P. vivax trên toàn cầu là ở châu Phi, nam Sahara; tại vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chiếm khoảng 10% và riêng tại Tây và Trung Phi, P. vivax chiếm dưới 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax chiếm trên 50% và trong ñó ñó 80- 90% số ca là nằm ở các quốc gia Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10-20% là nằm ở các quốc gia Trung và Nam Mỹ. Cùng với SR do P. falciparum, thì P. vivax góp phần vào quá trình ñói nghèo, tăng tỷ lệ trong mô hình bệnh tật tại các quốc gia. Chloroquine (CQ) là một thuốc diệt thể phân liệt mô có hiệu quả hơn 50 1 Viện Sốt rét KST - CT Quy Nhơn Địa chỉ liên lạc: ThS.Huỳnh Hồng Quang ĐT:0905 103 496 Email: huynhquangimpe@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 248 năm qua trong việc phòng bệnh và ñiều trị sốt rét do P. vivax. Mãi cho ñến thập kỷ trước, CQ vẫn còn nhạy với loài P. vivax. Song, tỷ lệ kháng cao với CQ ñã ñược báo cáo lần ñầu tiên tại Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tiếp ñó tại Indonesia (Baird và cs., 1991) và kháng lan rộng các vùng trên thế giới (Myat Phone Kyaw và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P. T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008; Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009)(1,2,4,7). Tại Việt Nam nói chung, SR do P. vivax lưu hành nhiều ở các tỉnh phía bắc, dọc biên giới phía tây, gần ñây tỷ lệ P. vivax cũng tăng lên tại một số tỉnh khu vực miền Trung-Tây Nguyên, trong ñó có tỉnh Ninh Thuận. Khu vực MT-TN nói riêng với nhiều tỉnh thành có vùng SR trọng ñiểm và tình hình KST kháng với các thuốc cao(6). Việc ñánh giá hiệu lực phác ñồ thuốc sốt rét ñang dùng và thuốc mới với P. falciparum là một yêu cầu cần thiết và thường quy, nhất là theo dõi liên tục tại một số ñiểm thuộc vùng sốt rét lưu hành nặng có tỷ lệ kháng cao. Như các quốc gia Đông Nam Á khác, Việt Nam cũng ñang ñối mặt với nguy cơ lan rộng tiềm tàng P. vivax kháng với chloroquine. Do ñó, song song hoạt ñộng theo dõi ñáp ứng ký sinh trùng P. falciparum, thiết nghĩ chúng ta không những không nên xem SR do P. vivax là căn bệnh bị lãng quên, mà còn phải theo dõi thường quy vấn ñề hiệu lực của CQ ñối với P. vivax, ñể từ ñó có hướng xử trí và thay ñổi phác ñồ thích hợp(9). Cùng với ý nghĩa ñó, nhằm bổ sung dữ liệu KSTSR kháng thuốc tại Việt Nam, góp phần thay ñổi phác ñồ chống kháng cho phù hợp từng giai ñoạn, nhận ñịnh thực chất diễn biến kháng thuốc của chủng P. falciparum và P. vivax ñề xuất các phác ñồ ñiều trị sốt rét phù hợp với thực tế, làm cơ sở cho việc xây dựng chính sách thuốc sốt rét ở nước ta. Đề tài “Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium vivax tại vùng sốt rét lưu hành xã Ma Nới, Ninh Sơn, Ninh Thuận, năm 2009” ñược tiến hành nhằm ñạt ñược mục tiêu: Đánh giá hiệu lực phác ñồ CQ trên bệnh nhân SR chưa biến chứng do Plasmodium vivax; ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Địa ñiểm, thời gian nghiên cứu Xã Ma Nới, huyện Ninh Sơn, tỉnh Ninh Thuận Từ tháng 4/2009 - 11/2009. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân sốt rét Plasmodium vivax chưa biến chứng Tiêu chuẩn chọn bệnh(10) Tuổi từ 6 tháng trở lên; Nhiễm ñơn thuần KSTSR Plasmodium vivax ñược phát hiện bằng kính hiển vi; Mật ñộ thể vô tính của KSTSR P. vivax trong máu ≥ 250/µl máu; Nhiệt ñộ nách ≥ 37,5°C hoặc tiền sử có sốt trong vòng 48 giờ trước khi nghiên cứu; Bệnh nhân có khả năng nuốt và uống thuốc; Chưa dùng bất kỳ loại thuốc sốt rét nào trước ñó. Bệnh nhân và/ hoặc gia ñình ñồng ý hợp tác nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ Nhỏ hơn 6 tháng tuổi và lớn hơn 70 tuổi; Phụ nữ có thai (test thử âm tính) hoặc ñang cho con bú; Bệnh nhân SR P. vivax có biểu hiện biến chứng hoặc nặng ñòi hỏi phải nhập viện, hoặc nôn trầm trọng, không hấp thu ñược thuốc; Hiện ñang mắc bệnh nhiễm trùng khác; Nhiễm sốt rét phối hợp P. vivax + P. falciparum hoặc P. malariae Phương pháp nghiên cứu(3) Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng; Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 249 Thử nghiệm in vivo 28 ngày theo quy trình WHO 2007-2009. Cỡ mẫu nghiên cứu Trong trường hợp dự kiến tỷ lệ thất bại của thuốc CQ trong ñiều trị P. vivax là 5%, ñộ chính xác 5% và khoảng tin cậy 95% thì cỡ mẫu tối thiểu là 73 ca. Sau khi tính toán cỡ mẫu ban ñầu, thêm 20% so với con số ước tính ñể phòng khi bệnh nhân bỏ cuộc. Song vì việc ñạt ñược số bệnh nhân như trên là rất hiếm, chúng tôi chọn con số tối thiểu mang tính ñại diện là 50 và bổ sung (WHO -TEGMC., 2008) Bảng 1. Tỷ lệ ước tính quần thể và tính cỡ mẫu nghiên cứu Tỷ lệ ước tính trong quần thể (P), ñộ tin cậy 95% d 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 0,50 0.05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384 0.10 18a 35a 49a 61 72 81 87 92 95 96 Phân loại ñánh giá hiệu quả ñiều trị Bảng 2. Bảng ñánh giá hiệu lực phác ñồ ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO Phân loại ñánh giá hiệu lực ñiều trị theo tiêu chuẩn WHO Thất bại ñiều trị sớm (ETF_Early Treatment Failure) Xuất hiện các dấu chứng của sốt rét nguy hiểm hoặc nghiêm trọng vào ngày D1, D2 hoặc D3, kèm có mặt KSTSR trong máu; KSTSR vào ngày D2 cao hơn D0 bất kể thân nhiệt; Xuất hiện KSTSR trong máu vào ngày D3 ñi kèm thân nhiệt ≥ 37,5ºC; KSTSR trong máu vào ngày D3 ≥ 25% so với MĐKSTSR ngày D0. Thất bại ñiều trị muộn (LTF_Late Treatment Failure), gồm có: Thất bại lâm sàng muộn (LCF_Late Clinical Failure) Xuất hiện các dấu chứng sốt rét nặng và nguy hiểm vào bất kỳ ngày nào từ D4 ñến D28 với sự có mặt của KSTSR trong máu, không có tiêu chuẩn nào của ETF trước ñó; Có mặt KSTSR trong máu và thân nhiệt ≥ 37,5ºC hoặc có tiền sử sốt trong vùng sốt rét lan truyền thấp ñến trung bình ở bất kỳ ngày nào từ D4 ñến D28, không có bất kỳ dấu hiệu nào của ETF trước ñó; Thất bại ký sinh trùng muộn (LPF_Late Parasitological Failure) Có mặt KSTSR trong máu vào bất kỳ ngày nào từ D7 ñến D28 và thân nhiệt < 37,5ºC, không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF và LCF trước ñó. Đáp ứng lâm sàng, KST ñầy ñủ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response) Không có xuất hiện KSTSR trong máu vào D28, bất luận nhiệt ñộ nách thế nào và không có bất kỳ tiêu chuẩn nào của ETF, LCF và LPF trước ñó. Phân tích và xử lý số liệu Số liệu phân tích và xử lý theo bảng In vivo Exelsheet form của WHO 2007, 2009. Khía cạnh ñạo ñức trong nghiên cứu Đề cương ñã ñược thông qua Hội ñồng khoa học và Đạo y sinh học. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 250 Thử nghiệm hiệu lực phác ñồ ñiều trị ñược tiến hành dưới sự giám sát trực tiếp các cán bộ chuyên môn, tất cả thời ñiểm, tính an toàn và sự bồi hoàn phải luôn ñảm bảo. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc ñiểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu Tổng số 67 trường hợp nghiên cứu, với thời gian theo dõi 28 ngày không có trường hợp nào rút khỏi nghiên cứu, chỉ có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%), chỉ còn 64 trường hợp theo dõi ñầy ñủ liệu trình 28 ngày theo tiêu chuẩn của WHO. Bảng 3. Một số ñặc ñiểm về dân số học và lâm sàng của nhóm nghiên cứu Đặc ñiểm nhóm nghiên cứu Thời ñiểm bắt ñầu vào nghiên cứu D0 Nam 31 (46,27%) Giới tính Nữ 36 (53,73%) < 5 9 (13,43%) 5 – 15 45 (67,16%) Nhóm tuổi > 15 13 (19,4%) Thân nhiệt và cân nặng Thân nhiệt trung bình (0C) 38,29 ± 1,20 Cân nặng trung bình (kg) 36,5 ± 18,2 Số ngày sốt trước ñiều trị (ngày) 3,1 ± 1,1 Nhiệt ñộ ≥ 37,50C 54 (80,6%) Số ca có sốt và tiền sử có sốt Tiền sử có sốt 6 (8,96%) Mật ñộ KSTSR trung bình MĐKSTSR thể vô tính 19,207 ± 15,270 /µl MĐKST thể giao bào trung bình 108,4 ± 46,2/ µl Nhận xét: 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn nghiên cứu, tuổi trung bình bệnh nhân là 31, giới tính nam thấp hơn nữ, với nam 31 (46,27%) và nữ giới 36 (53,73%). Phần lớn ở nhóm tuổi 5 - < 15 với 67,16%, trong khi người lớn chỉ 19,4% và trẻ em < 2 tuổi là 13,43%. Hiệu lực phác ñồ Chloroquine liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax Bảng 4. Phân loại hiệu lực phác ñồ Chloroquine ñối với P. vivax Chỉ số ñánh giá Số lượng Tỷ lệ (%) Ghi chú ETF 0 0 LCF 6 9,37 LPF 0 0 ACPR 58 90,63 H iệu lự c Tổng số phân tích 64 Rút khỏi nghiên cứu 0 0 Mất theo dõi 3 4,48 Tổng số nghiên cứu 67 Số liệ u trê n kh ôn g liê n qu an ñế n hi ệu ch ỉn h PC R Nhận xét: Số ca có ACPR là 90,63%, LCF là 9,37%, không có trường hợp thất bại LPF hoặc ETF. Kết quả phân tích chi tiết các trường hợp thất bại ñiều trị Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 251 Bảng 5. Phân tích chi tiết về các trường hợp thất bại ñiều trị / xuất hiện lại KSTSR P. vivax MĐKSTSR/ (giao bào) Mã NC Do D xuất hiện KST D xuất hiện KST Phân loại NTCQ03 588(0) 12673(16) D28 LCF NTCQ07 3390(40) 96 (0) D17 LCF NTCQ12 6652(14) 21669 (0) D28 LCF NTCQ37 6845(240) 936 (192) D28 LCF NTCQ41 624 (17) 1725 (81) D28 LCF NTCQ53 1272 (36) 1260 (14) D28 LCF Nhận xét: Trong số 6 trường hợp thất bại lâm sàng muộn (LCF), qua phân tích cho thấy phần lớn xuất hiện lại P. vivax vào ngày D28. Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine Bảng 6: Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ Chloroquine Thông số Kết quả phân tích năm 2009 Tổng số ca phân tích (n = 67) 64 Thời gian cắt sốt trung bình (FCT) 34,12 ± 12,46 Thời gian sạch KST T.bình (PCT) 42,85 ± 8,14 Nhận xét: Thời gian cắt sốt TB 34,12 ± 12,46 giờ và cắt ký sinh trùng TB 42,85 ± 8,14 giờ. BÀN LUẬN Đặc ñiểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tổng số 67 trường hợp ñủ tiêu chuẩn ñưa vào nghiên cứu theo thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên tự chứng, có 3 trường hợp không theo dõi hết liệu trình (4,48%) vì lý do bệnh nhân bỏ ñi rẫy và ñi học xa ñiểm nghiên cứu. Trong tổng số trường hợp tham gia nghiên cứu, nam giới chiếm 46,27% và nữ giới 53,73%; phần lớn bệnh nhân thuộc nhóm tuổi 5 - 15 (67,16%) và ñây là nhóm tuổi thường xuyên ñi cùng cha mẹ ñi vào vùng nương, rẫy ñể tham gia vụ mùa trỉa ngô, ñậu và cây thuốc lá, ñặc biệt có 9 trường hợp trẻ em (13,43%) dưới 5 tuổi do các ñối tượng này ñược cha mẹ ñịu vào rừng và rẫy nên có khả năng mắc sốt rét là ñiều khó tránh khỏi. Trường hợp sốt rét P. vivax trong nghiên cứu, thân nhiệt chỉ dao ñộng khoảng 38,29 ± 1,200C, vào thời ñiểm nghiên cứu chỉ có 54/64 trường hợp (80,6%) có thân nhiệt 37,50C và số ngày có sốt trước khi vào nghiên cứu 2 - 4 ngày (3,1 ± 1,1). Một số ca không có biểu hiện sốt, có thể do yếu tố miễn dịch bệnh nhân sống trong vùng SR hoặc bệnh nhân ñã có tiền sử sốt trước ñó, lúc khám ñã qua cơn cơn và ñiều ñặc biệt trong SR do P. vivax là sốt cách nhật. Mật ñộ ký sinh trùng thể vô tính dao ñộng 19,207 ± 15,270/µl và giao bào có mặt trong phần lớn các trường hợp, mật ñộ 108,4 ± 46,2/µl. Hiệu lực phác ñồ CQ liệu trình 3 ngày ñối với sốt rét do P. vivax Qua phân tích 64 trường hợp, tỷ lệ ACPR là 90,63%, LCF gồm 6 trường hợp (9,37%), không có trường hợp thất bại ETF hoặc LPF. Điều ñó cho thấy hiệu lực CQ vấn còn bền vững ñối với P. vivax. Phần lớn các trường hợp thất bại lâm sàng muộn ñều xuất hiện ký sinh trùng sau ngày D7 và trong khoảng từ D17 ñến D28. Thời ñiểm xuất hiện lại P. vivax tương tự trong một nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn (n = 333) ñược tiến hành tại Indonesia là từ D17-D30, trung bình là D23, có một số ít xuất hiện sau ngày D30 (Baird và cs., 1997), ở ñó các tác giả dựa trên y học chứng cứ từ những dữ liệu la bô, cụ thể ño nồng ñộ thuốc CQ + DCQ ñều > 100ng/mL ñối với các trường hợp thất bại xuất hiện lại KSTSR và thú vị hơn các trường hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào các ngày D30 vẫn cho nồng ñộ này vượt ngưỡng 100ng/ml, cho nên các ca bệnh thất bại như thế là kháng thuốc thật sự và càng không thể quy trách nhiệm kháng này là do lỗi nồng ñộ thuốc CQ trong huyết tương bệnh nhân không ñủ ức chế. Cũng có những nghiên cứu không phải xuất hiện lại P. vivax mà làm sạch P. vivax như nghiên cứu tiến hành tại Calcutta và Orissa, Ấn Độ theo dõi ñủ liệu trình 480 trường hợp từ năm 1998-2001 cho kết quả sạch KSTSR chậm ñến D5 (1,25%), ñến D7 mới sạch hoàn toàn (Nandy A, Addy M., 2003). Một nghiên cứu thực hiện tại phía tây Kalimantan (Indonesia), với số mẫu 52 trường hợp theo dõi ñủ liệu trình, tỷ lệ kháng lên 23,08% và thời Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 252 ñiểm xuất hiện thường rơi vào ngày D12 (Fryauff DJ và cs., 1998). Tương tự, nhằm ñánh giá thực trạng kháng CQ của P. vivax tại Thái Lan, một nhóm nghiên cứu cũng tiến hành ñánh giá hiệu lực CQ từ 1992-1997, sau ñó cho dùng ngẫu nhiên primaquine, kết quả trong vòng 7 ngày ñầu ñều sạch KSTSR, song từ D8 ñến D28 thì có 0,45% số ca xuất hiện lại P. vivax, không có sự khác biệt giữa nhóm dùng và nhóm không dùng Primaquine (Looareesuwan S và cs., 1999). Cũng tại Thái Lan, một nghiên cứu khác trên 161 bệnh nhân có chỉ ñịnh Primaquine vào ngày D28, tất cả bệnh nhân ñều sạch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trường hợp (0,62%) kháng thuốc từ D8 ñến D28 (Vijaykadga S và cs., 2004). Nghiên cứu ở Columbia với 2 vùng lưu hành về P. vivax, tỷ lệ kháng 11% và xuất hiện lại ký sinh trùng vào các ngày D11, D26 (Soto J và cs., 2001). Nghiên cứu tiến hành tại tỉnh Sanliurfa (Thỗ Nhĩ Kỳ) cũng cho thấy 20,9% trường hợp thất bại ñiều trị CQ và thời ñiểm xuất hiện lại P. vivax là từ D3-D28 (Kurcer MA và cs., 2006). Một ñánh giá chi tiết tại vùng Dawei, gần biến giới Thái Lan-Myanmar, trên 235 bệnh nhân sốt rét P. vivax ñược ñánh giá hiệu lực có ñến 34% bệnh nhân xuất hiện lại KSTSR và ñược xem là thất bại ñiều trị, 59,4% trong số xuất hiện lại KSTSR là khác dòng. 2 trường hợp (0,8%) trường hợp xuất hiện vào D14 có nồng ñộ CQ + DCQ > 100 ng/ml và xem là nhiễm ký sinh trùng kháng thuốc, 21% số ca thất bại xảy ra trong 3 tuần ñầu theo dõi và cũng xác ñịnh là kháng (Guthmann JP và cs., 2008). Gần ñây hơn, một nghiên cứu ña trung tâm tiến hành tại Alor của quần ñảo Lesser Sundas, Indonesia ñánh giá hiệu lực thuốc CQ, kết quả cho thấy (8,33%) trường hợp thất bại ñiều trị sớm vào D2-3, 5,56% xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào D7, 27,78% trường hợp xuất hiện lại KSTSR P. vivax vào ngày D14, 5,56% trường hợp vào D21 và 2,78% vào D28, tính chung tỷ lệ kháng cộng dồn là trên 50% (Sutano I và cs., 2009). Như vậy, dữ liệu nghiên cứu chúng tôi tương tự như một số nghiên cứu khác tại các châu lục trong thời gian từ 1989 - 2009, nhìn chung trong tuần ñầu ñều sạch KSTSR, song thất bại ñiều trị và thời ñiểm xuất hiện lại KSTSR P. vivax là trong khoảng từ D8 ñến D30, ngoài một số trường hợp thất bại ñiều trị sớm vào D2-3. Tuy nhiên, do ñặc tính sinh học trong chu kỳ sinh bệnh loài P. vivax, thể ngủ có khoảng thời gian ngủ ñông “hibernate” dài ngắn khác nhau, có thể từ vài tháng ñến vài năm, có thể tái phát sớm lúc 16 ngày và có thể muộn hơn là 3 năm kể từ thời gian nhiễm ñầu tiên (WHO., 2009), nên các trường hợp xuất hiện lại P. vivax vào thời ñiểm nào trong suốt quá trình theo dõi cũng cần làm sáng tỏ bằng các kỹ thuật sinh học phân tử và ñánh giá thông qua nồng ñộ thuốc, ñể xem ñó là tái phát hay tái nhiễm, song không phải lúc nào kết quả cũng ñáng tin cậy và ñây là ñiểm thú vị trong ñánh giá nhạy kháng P. vivax vì khi phân tích kiểu gen thì có ñến hơn ½ số ca có P. vivax gây tái phát lại có kiểu gen khác với kiểu gen nhiễm ban ñầu (Chen và cs., 2007; Imwong và cs., 2007), nghĩa là cũng có nhiều ñiểm trở ngại cho quá trình hiệu chỉnh PCR trong nghiên cứu kháng P. vivax vì tái phát thật sự gây ra do thể ngủ tái hoạt không thể loại trừ (WHO., 2008). Hiệu lực cắt sốt và cắt ký sinh trùng P. vivax của phác ñồ CQ Diễn biến thời gian FCT và PCT, kết quả cho thấy thời gian cắt sốt trung bình là 34,12 ± 12,46 giờ và thời gian làm sạch ký sinh trùng là 42,85 ± 8,14 giờ. Nếu so sánh kết quả này thực hiện trong năm 2009 với các các năm trước ñó, nhưng trên ñiểm nghiên cứu khác ở các năm 2005, 2006 và 2007 diễn tiến lần lượt thời gian cắt sốt 27,17 ± 9,51 giờ
29,9 ± 11,6 giờ
32,90 ± 11,6 giờ và năm 2009 là 34,12 ± 12,46 giờ. Song song ñó, thời gian làm sạch ký sinh trùng của phác ñồ CQ qua các năm 2005, 2006, 2007 lần lượt 38,90 ± 16,30 giờ
39,9 ± 13,30 giờ
41,20 ± 7.01 giờ và dữ liệu năm 2009 là 42,85 ± 8,14 giờ. Nghĩa là theo thời gian, FCT và PCT ñều tăng dần và cụ thể là năm 2009 tăng cao hơn các năm trước, hay nói ñúng hơn là phác ñồ CQ liệu trình 3 ngày ñã biểu hiện giảm nhạy. Với thời gian sử dụng dài và liên tục trên 65 năm cũng như lượng thuốc lớn như thế sẽ gây tăng áp lực trên quần thể KSTSR nói chung và P. vivax nói riêng, từ tăng áp lực ñến giảm nhạy và kháng sẽ không xa nếu chúng ta không có kiểm soát chặt chẽ về hiệu lực các phác ñồ. Hiện nay, CQ chỉ còn ñiều trị lựa chọn cho SR P. vivax, song vấn ñề dùng ñơn trị liệu, quy mô rộng và thời gian dài như thế cũng nên có quy trình giám sát hiệu lực thuốc thường quy, bởi lẽ dưới áp lực thuốc và thời gian dùng dài, sẽ khó tránh khỏi kháng thuốc xuất hiện. Theo một nghiên cứu của nhóm tác giả Nông Thị Tiến và cộng sự tiến hành tại xã Phước Thành, Bác Ái, Ninh Thuận cho thấy ñáp ứng ACPR của P. vivax với CQ chỉ còn là 94,3% và tỷ lệ thất bại ký sinh trùng muộn LPF là 5,7% cũng là một cảnh báo sớm (N.T. Tiến và cs., 2007) hoặc ñã có diễn tiến giảm nhạy thông qua thời gian sạch ký sinh trùng và thời gian cắt sốt kéo dài qua các năm 2005-2007 (H.H. Quang và N.T. Thoa và cs., 2008) hay kháng CQ do P. vivax lần lượt ñược công bố tại Ấn Độ, Myanmar, Nam Phi và Indonesia (J. Kevin Baird và cs., 2004) trên y văn. Nói chung, CQ từ lâu ñã ñóng góp quan trọng vào danh mục thuốc sốt rét thiết yếu do là thuốc rẻ tiền, tác dụng nhanh, hiệu lực kéo dài và an toàn cho tất cả nhóm tuổi; có thể sử dụng ñiều trị hiệu quả cho các ñối tượng kể cả phụ nữ có thai và trẻ em. Mặc dù hiệu lực trong nghiên cứu này có giảm vì tỷ lệ ACPR chỉ còn 90,63%, có sự xuất hiện LCF là một trong những chỉ ñiểm cảnh báo, cần thận trọng và nên có kế hoạch cũng như quy trình giám sát hiệu lực tại ña trung tâm, nhất là trong khu vực miền Trung - Tây Nguyên về hiệu lực CQ. Dù các bằng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội nghị Khoa học Kỹ thuật Viện Y Tế Công Cộng năm 2009 - 2010 253 chứng phân tử của kháng CQ do P. vivax ñến nay chưa hiểu thấu ñáo, song sự hiện diện của các số liệu kháng từ các quốc gia láng giềng, trong khu vực tiểu vùng sông Mekong và gần 20 quốc gia khác trên toàn cầu, cũng nên cân nhắc và cần có những hướng dẫn cụ thể hơn trong ñiều trị. Từ các số liệu dựa trên y học các bằng chứng trên, việc sử dụng thuốc CQ hiện vẫn là một khuyến cáo và lựa chọn số một trong ñiều trị sốt rét do P. vivax và P. malariae tại Việt Nam (Bộ Y tế - Hướng dẫn chẩn ñoán và ñiều trị sốt rét, theo Quyết ñịnh số 4605/QĐ-BYT ra ngày 24 tháng 11 năm 2009) thì việc giám sát hiệu lực các phác ñồ thuốc sốt rét ñang sử dụng nói chung và phác ñồ CQ nói riêng là rất quan trọng, ñiều này vừa phù hợp với các khuyến cáo của Tổ chức Y tế thế giới (WHO., 2009), vừa nhằm phát hiện cũng như ñánh giá tình trạng kháng thuốc, bổ sung dữ liệu kháng thuốc sốt rét vào bản ñồ phân bố kháng thuốc tại Việt Nam thời gian ñến. Đồng thời, cập nhật số liệu cùng các nghiên cứu khác trên phạm vi toàn quốc, giúp CTQGPCSR cũng như Bộ Y tế có cơ sở thay ñổi phác ñồ phù hợp với từng giai ñoạn khác nhau. KẾT LUẬN Hiệu lực của CQ vẫn còn bền vững và duy trì ở mức cao ñối với sốt rét do P. vivax, tỷ lệ ACPR là 90,63%, song vẫn có một tỷ lệ 9,37% thất bại LCF. Diễn biến thời gian cắt sốt và thời gian làm sạch ký sinh trùng, kết quả cho thấy thời gian cắt sốt trung bình là 34,12 ± 12,46 giờ và thời gian làm sạch ký sinh trùng là 42,85 ± 8,14 giờ và biểu hiện kéo dài hơn của năm 2009 này so với các kết quả khác làm tại tỉnh Ninh Thuận qua các năm 2005-2007; Các tác dụng phụ của thuốc không ñáng kể, nếu có, chỉ biểu hiện nhẹ như chóng mặt, buồn nôn nhưng không nôn, các dấu chứng này tự chấm dứt sau khi dừng liệu trình mà không cần can thiệp y tế. KHUYẾN NGHỊ Kết quả chứng tỏ P. vivax ñã giảm nhạy dần dần với thuốc CQ, tăng thời gian FCT và PCT, ñiều quan trọng hiện tại là cần có những nghiên cứu ña trung tâm ñể ñánh giá hiệu lực, theo dõi liên tục, ñặc biệt tại các vùng SRLH và phức tạP. Vẫn tiếp tục dùng CQ ñiều trị P. vivax liệu trình 3 ngày như khuyến cáo của WHO và hướng dẫn mới của Bộ Y tế (2009), song cần phải có giám sát thường quy về hiệu lực trên thực ñịa và hiệu quả trên lâm sàng tại cơ sở ñiều trị. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Baird JK (2009). “Resistance to therapies for infection by Plasmodium vivax”. Clin Microbiol Rev, 2009 Jul;22(3):508-34 2. Barnardas C, Ratsimbasoa A, Tichit M, Bouchier C et al.,(2008). “Plasmodium vivax resistance to chloroquine in Madagasca: clinical efficacy and polymorphisms in pvmdr1 and pvcrt-o genes”. Antimicrob Agents Chemother, 2008 Dec; 52(12):4233-40 3. Bộ Y tế (2009). Hướng dẫn chẩn ñoán và ñiều trị bệnh sốt rét. Theo Quyết ñịnh của Bộ trưởng Bộ y tế số 4605/QĐ-BYT ra ngày 24/11/2009. 4. Bruno B A, Antonio R F, Sebastiao et al.,(2010). “Severe Plasmodium vivax malaria exhibits marked inflamatory imbalance”. Malaria Journal 2010, 9:13 doi:10.1186/1475-2875-9-13 5. Chen N et al.(2007). “Relapse of Plasmodium vivax infection result from clonal hypnozoites activated at predeterminated intervals”. Journal of infectious diseases, 195:934-941. 6. H.H.Quang, N.T.Thoa, C.V. Ảnh và T. N.Trung (2009). Đánh gía hiệu lực tái nhạy và hiệu lực tích lũy phác ñồ Chloroquine trên bệnh nhân sốt rét chưa biến chứng do P. falciparum và P. vivax tại vùng SRLH miền Trung-Tây Nguyên, 2005-2007. Tạp chí y dược học quân sự, ISSN 1859-1655, cố CĐ 1/2009, trang 12-19. 7. Jeffery GM (1956). “Relapses with Chesson strain Plasmodium vivax following treatment with chloroquine”. Am J Trop Med Hyg, 1956 Jan;5(1):1-13 8. Ketema T, Bacha K, Birhanu T (2009). “Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Serbo town, Jimma zone, south-west Ethiopia”. Malaria journal, 2009 jul 30; 8:177 9. Muller I, Galinski MR, Baird JK et al.,(2009). “Key gaps in the knowledge of Plasmodium vivax, a neglected human parasite”. Lancet Infect Dis 2009 Sep; 9(9): 555-66 10. WHO (2009). Methods forsurveillance of antimalarial drug efficacy. malaria.