Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo Figo 2000 và các yếu tố tiên lượng kháng thuốc

53 ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000 VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG KHÁNG THUỐC Lê Sỹ Phương*, Lê Minh Toàn*, Phạm Đăng Khoa* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF (methotrexate xen kẽ acide folinic) trong điều trị nhóm bệnh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới, đồng thời rút ra các yếu tố tiên lượng kháng thuốc. Thiết kế nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang, tiến cứu trên 41 trường hợp bệnh nguyên bào nuôi có điểm số nguy cơ theo FIGO2000 từ 0-6 và ở giai đoạn từ I-III tại khoa Phụ-Sản bệnh viện Trung Ương Huế từ 6/2007- 6/2008, được điều trị với phát đồ MTX/AF. Kết quả: Tỷ lệ thành công là 78,0% (32/41); một số yếu tố tiên lượng có ý nghĩa thống kê gồm: điểm số nguy cơ > 4 OR: 15 (CI: 2,5- 92,2), thời gian tiềm ẩn > 4 tháng OR: 6,6 (CI: 1,0-42,6), tiền sử không phải thai trứng OR: 3,4 (CI: 1,3-8,9) và mức β-hCG trước điều trị cao (trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 10 lần). Kết luận: phát đồ MTX/AF có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nguyên bào nuôi nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000. Điểm số nguy cơ > 4, thời gian tiềm ẩn, tiền sử không phải thai trứng và mức β-hCG trước điều trị là các yếu tố tiên lượng kháng thuốc. ABSTRACT EVALUATION OF EFFICACY OF REGIMEN MTX/AF IN TREATMENT OF LOW-RISK GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA ACCORDING TO FIGO 2000 AND THE PROGNOSTIC FACTORS FOR DRUG RESISTANCE Le Sy Phuong, Le Minh Toan, Pham Đang Khoa * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 2 - 2009: 53 – 62 Objective: Our purpose was to evaluate the efficacy of methotrexate/acide folinic regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to new classification and identify the prognostic fators of MTX resistance. Study design: We performed prospective observational study of 41 patients with gestational trophoblastic neoplasia from June 2007 to June 2008, according to new FIGO criteria with score of 0 to 6, staging I-III, who received MTX/AF regimen at Hue Central Hospital. Results: The overall complete remission rate was 78.0% (32/41). Prognostic factors showed statistical significance: risk factor score > 4 OR: 15 (CI: 2.5- 92.2); latent period > 4 months OR: 6.6 (CI: 1.0-42.6); nonmolar antecedent pregnancy OR: 3.4 (CI: 1.3-8.9); pretreatment human chorionic gonadotropin level (cut-off point above 17609 mIU/ml, resistant risk increases 10 times). Conclusion: MTX/AF regimen has the good effect in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia according to classification of FIGO 2000. Risk factor score > 4, latent period >4 months, nonmolar antecedent pregnancy and high level of pretreatment hCG were prognostic factors of MTX resistance. ĐẶT VẤN ĐỀ U nguyên bào nuôi là bệnh lý xuất phát do * Bệnh viện Trung Ương Huế 54 sự tăng sinh bất thường tế bào nuôi dị ghép, xảy ra sau thai trứng hoặc thai thường. Đây là một bệnh lý ác tính đáp ứng tốt với điều trị hoá chất. Hiện nay, khả năng chữa lành gần 100% đối với nhóm nguy cơ thấp và hơn 90% đối với nhóm nguy cơ cao(3,6,22). Tuy nhiên, vấn đề khó khăn là người ta không biết làm thế nào để chọn ra phác đồ tốt nhất cho mỗi nhóm, nhất là đối với nhóm nguy cơ thấp, vì mỗi trung tâm nghiên cứu lại theo một cách phân chia và một phác đồ khác nhau(1,6,8,17,22). Để tìm phác đồ chuẩn cho loại bệnh lý này, hội nghị FIGO tháng 9 năm 2000 họp ở Washington DC đã thống nhất sửa đổi lại cách phân chia giai đoạn giải phẫu và điểm số nguy cơ, bỏ nhóm trung bình và chia lại thành 2 nhóm: nguy cơ thấp và nguy cơ cao(10). Đồng thời, đề xuất chỉ dùng khởi đầu đơn hóa trị đối với nhóm nguy cơ thấp và đa hóa trị cho nhóm nguy cơ cao(5,9,20). Ở nước ta, chưa thấy báo cáo nào nhận xét về phân loại mới này cũng như công bố phác đồ nào phù hợp nhất cho từng nhóm nguy cơ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong điều trị u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới và các yếu tố tiên lượng kháng thuốc”, nhằm các mục tiêu sau: Đánh giá hiệu quả của phác đồ đối với bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy cơ thấp theo phân loại của FIGO 2000 Rút ra các yếu tố nguy cơ gây kháng thuốc ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 41 trường hợp bệnh nhân bệnh lý nguyên bào nuôi nguy cơ thấp sau nạo thai trứng hoặc sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt hoặc sau đẻ được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế từ 4/2007 - 6/2008. Tiêu chuẩn chọn mẫu Là những bệnh nhân được chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi biến chứng thỏa mãn yêu cầu sau: (1) Bệnh nhân theo dõi sau nạo thai trứng có ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau đây: Biểu đồ β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài trong 3 tuần hoặc hơn, hoặc β-hCG tăng (>10%) kéo dài trong 2 tuần hoặc hơn, hoặc β-hCG vẫn còn tồn tại > 6 tháng (>25mIU/ml), hoặc có bằng chứng mô học chẩn đoán bệnh lý nguyên bào nuôi ác tính đối với bệnh phẩm được gởi xét nghiệm giải phẫu bệnh sau nạo. (2) Bệnh nhân sau nạo trứng, sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt hoặc sau đẻ có biến chứng bệnh u nguyên bào nuôi tân sinh biểu hiện với mức β-hCG huyết thanh dương tính (mức β-hCG bình thường được chọn ≤ 25mUI/mL) kèm theo: hoặc khám lâm sàng có nhân chorio ở âm đạo, hoặc siêu âm có nhân choriocarcinoma ở tử cung, hoặc chụp X-quang phổi thấy có nhân di căn điển hình dạng bong bóng bay. Tất cả những bệnh nhân này đều được khám, đánh giá chặt chẽ và chỉ chọn vào mẫu các trường hợp thuộc giai đoạn từ I - III có điểm số nguy cơ từ 0 - 6 theo hệ thống tính điểm nguy cơ và xếp loại giai đoạn của FIGO 2000. Những bệnh nhân này có thể đã được cắt tử cung hay còn bảo tồn tử cung. Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh nhân không tuân thủ theo liệu trình điều trị; những bệnh nhân bị u nguyên bào nuôi vùng rau bám. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu theo phương pháp mô tả ngang, tiến cứu và không đối chứng. Các bước tiến hành Chẩn đoán Bệnh nhân được chẩn đoán, xếp loại giai đoạn và tính điểm nguy cơ, rồi chọn vào mẫu những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000 (Giai đoạn I, II, III có điểm nguy cơ ≤ 6). Điều trị Tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo phác đồ của Bagshawe and Wilde- Anh với: Methotrexate liều 1mg/kg TB ngày thứ 1, 3, 5, 7; acide folinic liều 0,1mg/kg TB ngày thứ 2, 4, 6, 8. Ngoài ra được xử trí độc tính và tác dụng phụ 55 khi cần thiết. Kết thúc 1 liệu trình như trên, bệnh nhân được nghỉ ngơi trong vòng 1 tuần (thời gian cửa sổ) để đợi hồi phục tế bào chuẩn bị đợt điều trị kế tiếp. Nếu có biểu hiện dấu hiệu bất thường về gan, thận, viêm loét niêm mạc họng nhiều có thể trì hoãn khoảng cách cửa sổ đến tối đa 2 tuần để điều chỉnh. Nếu sau 2 tuần vẫn chưa cải thiện thì ngưng điều trị và chuyển sang phác đồ khác. Trường hợp như vậy cũng được xem như điều trị thất bại. Nếu bệnh đáp ứng tốt, nghĩa là sau mỗi 2 tuần β-hCG giảm ít nhất > 10% so với lần kế trước chúng tôi lại tiếp tục điều trị theo quy trình như trên cho đến khi β- hCG âm tính 3 tuần liên tục. Ngoài ra, chúng tôi chỉ định cắt tử cung khi: vỡ nhân di căn ở tử cung gây băng huyết nặng điều trị nội khoa không kết quả, bệnh nhân trên 40 tuổi hoặc nhiều con; đối với những bệnh nhân trẻ chúng tôi để lại 1 buồng trứng. Đối với di căn ở âm đạo: bóc nhân di căn cấp cứu để cầm máu nếu có tình trạng vỡ nhân gây chảy máu nhiều. Đối với nhân di căn ở phổi: không can thiệp gì thêm ngoài điều trị theo phác đồ trên và theo dõi diễn biến qua chụp X-quang hằng tháng hoặc CT Scan. Theo dõi trong điều trị Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng phụ và độc tính do hóa chất: buồn nôn, nôn, loét niêm mạc miệng, đường tiêu hóa, rụng tóc, khô mắt, loét daTheo dõi đáp ứng với điều trị bằng xét nghiệm định lượng β-hCG huyết thanh, mỗi tuần 1 lần cho đến khi âm tính liên tục 3 tuần. Xét nghiệm chức năng gan thận, công thức máu hằng tuần để theo dõi độc tính hóa chất. Siêu âm tử cung phần phụ được tiến hành 2 tuần/ lần để đánh giá co hồi tử cung và thoái triển nhân di căn, ghi nhận về kích thước, tình trạng tăng sinh mạch máu khối u. Chụp phổi được chỉ định 1 tháng/lần để theo dõi thoái triển nhân di căn phổi hoặc phát hiện nhân di căn mới. Đánh giá kết quả Chúng tôi đánh giá đáp ứng điều trị khi: (1) Lâm sàng: hết ra máu bất thường, kinh nguyệt trở lại bình thường, nhân di căn âm đạo biến mất, tử cung co hồi lại như bình thường. (2) Cận lâm sàng: siêu âm không còn thấy hình ảnh nhân di căn ở tử cung, chụp phổi thấy nhân di căn đã mất hoặc còn dấu vết xơ mờ không đáng kể, β-hCG âm tính liên tục 3 tuần. Chúng tôi cũng đánh giá thất bại khi có biểu hiện kháng thuốc với β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài 3 tuần liên tục trong quá trình điều trị, hoặc β- hCG tăng (> 10%) liên tục 2 tuần, xuất hiện nhân di căn mới. Ngoài ra, tình trạng nhiễm độc các cơ quan: tủy xương, gan thận, ống tiêu hóa vẫn chưa cải thiện sau tối đa 2 tuần nghỉ ngơi và điều trị hỗ trợ vẫn được xem như thất bại. Đánh giá độc tính và tác dụng phụ của methotrexate: Theo phân độ của WHO. Khảo sát các yếu tố tiên lượng có thể ảnh hưởng kết quả điều trị từ: giai đoạn bệnh, điểm số nguy cơ, mức β-hCG ban đầu, kích thước nhân di căn, số lượng nhân di căn, nang hoàng tuyến, thời gian tiềm ẩn, vị trí nhân di căn và tiền sử thai. Xử lý số liệu Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS, Medcalc. Hệ số tương quan và hồi quy logistic được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ kháng thuốc. Đường cong ROC được dùng để tìm điểm cắt tối ưu cho các yếu tố tiên lượng. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu: Về tuổi, nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 20 - 39 tuổi (73,2%), tuổi thấp nhất là 19 cao nhất là 53 tuổi, tuổi trung bình là 33,8 ± 9,1. Tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng gặp sau nạo hút trứng < 2 tháng, chiếm 48,8%, trên 4 tháng chiếm 22,0%. Tỷ lệ bệnh nhân đã có 1 con chiếm 39%, chưa có đứa con nào chiếm 19,5%. Về mức β-hCG trước điều trị, 73% có mức β-hCG < 15000mIU/ml, β-hCG trung bình 14537,8 ± 10643,3 (thấp nhất là 59 và cao nhất là 83941mIU/ml). Về phân bố theo giai đoạn bệnh, đa số ở giai đoạn I, chiếm 70,7%; ở giai đoạn III, 56 chiếm 22,0%. Về phân bố theo điểm số nguy cơ theo FIGO 2000, 28/41 trường hợp có điểm số nguy cơ ≤ 4, chiếm 68,3% và 13 trường hợp 5- 6, chiếm 31,7%. Về vị trí di căn, 9 trường hợp không tìm thấy nhân di căn, có nhân di căn ở tử cung 18 trường hợp, ở âm đạo có 5 trường hợp và ở phổi có 9 trường hợp. Trong đó, nhân di căn đường kính < 3cm chiếm 71,9; từ 3-5cm chiếm 21,5% và > 5cm chiếm 6,2%. Về số lượng, có 1- 4 nhân di căn chiếm 56,3%; nhân di căn từ 5 - 8, chiếm 28,0% và > 8 nhân di căn chiếm 15,6%. Kết quả điều trị Kết quả thành công chung Bảng 1. Kết quả thành công chung Kết quả Số trường hợp Tỷ lệ % p Đáp ứng tốt 32 78,0 Kháng thuốc 9 22,0 Tổng 41 100,0 0,006 Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong điều trị Bảng 2. Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong điều trị X ± SD Thời gian di căn mất sau ñiều trị 2,9 ± 1,7 2 – 6 ñợt Thời gian β-hCG về âm tính 6,5 ± 3,1 2 – 12 tuần Số ñợt sử dụng MTX 5,3 ± 1,4 3 – 8 ñợt 95% trường hợp không còn thấy nhân di căn sau 4 liệu trình điều trị. Gần 80% BN có β- hCG trở về âm tính trước 8 tuần điều trị. Đa số trường hợp lành bệnh hẳn sau 6 đợt, 25/32 BN, chiếm 78%. Các yếu tố nguy cơ gây thất bại điều trị Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc Yếu tố nguy cơ Tỉ lệ kháng thuốc HSTQ (r) OR 95%CI p I 4/29 (13,8%) II 1/3 (33,3%) Giai ñoạn III 4/9 (44,4%) 0,28 0,23 0,46-1,17 0,13 < 103 1/8 (12,5%) 103 -104 2/14 (14,3 %) Mức βhCG trước ñiều trị > 104 6/19 (31,6%) 0,43 10 1,6-62 0,005 1-2 0/7 (0%) 3-4 2/21 (9,5%) Điểm số nguy cơ 5-6 7/13 (53,8%) 0,56 15 2,49-92,2 0,001 Không có nhân 1/9 (11,1%) < 3 cm 4/23 (17,4%) 3- 5cm 3/7 (42,9%) Kích thước nhân di căn > 5cm 1/2 (50,0%) 0,27 0,12 1 - 4 3/18 (16,7%) 5-8 4/9 (44,4%) Số lượng nhân di căn > 8 1/5 (20,0%) 0.16 0,38 < 4 tháng 2/30 (6,7%) Thời gian tiềm ẩn >4 tháng 7/11 (63,6) 0,61 6,6 1,1 -42,5 0,001 Không di căn 1/9 (11,1%) Tử cung Âm ñạo 3/18 (16,7%) 1/5 (20,0%) Vị trí di căn Phổi 4/9 (44,4%) 2,4 0,18-3,8 0,28 Thai trứng 5/36 (13,9%) Tiền sử thai Thai thường 4/5 (80,0%) 0,34 3,4 1,3-8,9 0,01 < 5 cm 3/15 (20,0%) 5-10 cm 2/4 (50,0%) Nang hoàng tuyến > 10 cm 0/2 (0,0%) 0,2 0,94 57 Diem so nguy co va khang thuoc 0 20 40 60 80 100 Do dac hieu 100 80 60 40 20 0 D o n ha y Độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8% Biểu đồ 1. Đường cong ROC biểu diễn tương quan giữa điểm số nguy cơ và kháng thuốc Độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90% Biểu đồ 2. Đường cong ROC biểu thị mối quan hệ β-hCG trước điều trị và kháng thuốc Một số yếu tố tiên lượng có nghĩa thống kê: mức βhCG cao trước điều trị, điểm số nguy cơ > 4, thời gian tiềm ẩn > 4 tháng và tiền sử không phải thai trứng. Tác dụng phụ và độc tính của MTX Bảng 4. Tác dụng phụ và độc tính của MTX trên Độ 1 Độ 2 Độ 3 Triệu chứng n % n % n % Tổng Buồn nôn 12 29,3 0 0 0 0 Nôn 3 7,3 0 0 0 0 Mệt mỏi 7 17,0 0 0 0 0 Đi lỏng 1 2,4 0 0 0 0 Chán ăn 6 14,6 0 0 0 0 Gan 8 19,5 2 4,9 0 0 41 ĐSNC>4 OR=15 (95% CI:2,5- 92,2) 17609mIU/ml AUC=0,75 ; OR=10 (95% CI:1,6-62) AUC=0,88 58 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Triệu chứng n % n % n % Tổng Hb 1 2,4 0 0 0 0 Loét miệng 4 9,8 0 0 0 0 Khô mắt 15 36,5 0 0 0 0 Không thấy bệnh nhân nào có độc tính trên hệ thống huyết học. BÀN LUẬN Qua kết quả nghiên cứu từ 41 bệnh nhân bị bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm nguy cơ thấp được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế chúng tôi có 1 số nhận xét và bàn luận sau: Kết quả điều trị Kết quả thành công chung Neish (2002) và cs dùng MTX tiêm bắp 50mg/ngày xen kẻ acid folinic uống đạt tỉ lệ lành bệnh 81%. Số liều trung bình khỏi bệnh không nói rõ. Thất bại do kháng thuốc 12%, tái phát 4% và độc tính 2% hoặc viêm phổi(15). Trung tâm điều trị bệnh NBN Boston sử dụng liều TB 1mg/kg xen kẻ acid folinic 0,1mg/kg, trong trường hợp β-hCG không giảm tốt thì cho gấp đôi liều. Kết quả thành công 88% với trung bình 1,2 chu kỳ. Độc tính phải thay hóa chất khác 1%, nhiễm độc gan 14%, giảm bạch cầu hạt 6% và tiểu cầu 2%(3). Kwon (2001), với 22 bệnh nhân nguy co thấp không di căn được điều trị bằng MTX liều 100mg/m2 da tiêm TM chậm hằng tuần và acid folinic 15mg uống sau 24 giờ, 4 liều cách nhau 6 tiếng, đạt thành công với tỉ lệ 45,5%, liều trung bình 6,5 đợt(12). Karen điều trị 105 bệnh nhân u NBN nguy cơ thấp với MTX liều 100mg/m2 tiêm TM chậm sau đó 200mg truyền MT trong 12 tiếng, không cần điều trị tiếp nếu sau 2 tuần β-hCG giảm xuống 1log, tỉ lệ thành công 84,8% với 44% bệnh nhân chỉ cần 1 liều(7). Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ thành công chiếm 78%, còn lại 22% thất bại do kháng thuốc; không có trường hợp nào phải chuyển phác đồ do độc tính hoặc tác dụng phụ nặng của MTX. Kết quả này cùng tương tự như 1 số tác giả khác(3,6,7,12,16). Khoảng 90% trường hợp lành bệnh sau 7 liệu trình điều trị (bảng 1). Tiến triển của nhân di căn và β-hCG: Theo Matsui, khi điều trị 105 bệnh nhân bị u NBN nguy cơ thấp bằng MTX liều cao (100mg/m2 tiêm trực tiếp sau đó 200mg/m2 da truyền TM), tác giả ghi nhận thời gian để hCG trở về mức bình thường trung bình 5 ±3,5 tuần và tỉ lệ thành công 84,8%(14). Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình để β-hCG trở về âm tính khoảng 6,5 ± 3,1 tuần (tối thiểu 2 tuần và tối đa 12 tuần). Thông thường, sau khi β-hCG trở về bình thường (<5mIU/mL), chúng tôi tiếp tục điều trị cũng cố thêm 1- 2 đợt nhằm mục đích tránh tái phát. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình để nhân di căn không còn thấy được qua nhìn mắt thường, siêu âm và chụp phổi khoảng 2,9 ± 1,7 đợt điều trị (bảng 2). Cũng như nhận định của Yang. Các yếu tố nguy cơ thất bại điều trị Liên quan giữa giai đoạn bệnh và kháng thuốc 59 Theo tổng kết của Neish, với u NBN nguy cơ thấp điều trị bằng đơn hóa trị MTX hoặc ActinomycinD, tỉ lệ thành công 91% đối với giai đoạn I, 84,2% ở giai đoạn II và 83,5% ở giai đoạn III(15). Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở giai đoạn I với 29 trường hợp có 4 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 13,8%, giai đoạn II có 1/3 trường hợp kháng thuốc, chiếm 33,3% và giai đoạn III có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm 44,4%. Nhìn chung tỉ lệ này có vẻ tăng lên theo giai đoạn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p= 0,13). Liên quan giữa điểm số nguy cơ và kháng thuốc Trong 1 tổng kết của Neish, nếu so sánh tỉ lệ kháng thuốc giữa 2 hệ thống tính điểm nguy cơ Charing Crosss và FIGO2000, tác giả thấy rằng khi điều trị theo phác đồ đơn MTX 50mg -TB xen kẻ acid folinic, tỉ lệ kháng thuốc của nhóm này tăng lên có ý nghĩa thống kê (31,3% với n=136/434 so với 49% với n=25/51, p=0,018)(17). Matsui và cs (2005) ở Nhật Bản, trong một tổng kết điều trị 272 bệnh nhân u NBN nguy cơ thấp bằng MTX cũng nhận thấy có mối tương quan giữa nguy cơ kháng thuốc và điểm số nguy cơ mới (FIGO 2000)(14). Trong nghiên cứu của chúng tôi, theo bảng 3.3, với điểm số nguy cơ từ 1- 4, tỉ lệ kháng thuốc không có gì đáng bàn luận. Nhưng ở nhóm bệnh nhân từ 5 - 6 điểm, tỉ lệ kháng thuốc tăng lên có ý nghĩa thống kê. Cụ thể, ở nhóm 5 điểm nguy cơ kháng thuốc tăng 15 lần (OR = 15, 95% CI: 2,5-92). Trên biểu đồ đường cong ROC, với diện tích dưới đường cong = 0,88 nói lên sự liên quan khá chặt chẽ; tại điểm cắt điểm nguy cơ >4 khả năng tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8% (biểu đồ 1). Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như kết quả của các tác giả trên. Liên quan giữa mức β-hCG trước điều trị và kháng thuốc Khi nghiên cứu 253 bệnh nhân u NBN không di căn, điều trị bằng MTX, Lurain và cs ghi nhận tỉ lệ thành công 89,3%, và kháng thuốc 10,7%. Ông cũng thấy rằng nguy cơ kháng thuốc tăng cao ở những bệnh nhân có mức β-hCG ban đầu > 50.000mIU/ml(13). Ngược lại Hoffman, điều trị 20 bệnh nhân nguy cơ thấp không di căn bằng phác đồ MTX 40mg tiêm bắp hằng tuần và tăng dần từ 5-10mg tùy theo đáp ứng, tối đa 60mg; ông ghi nhận tỉ lệ thành công 60%, không có tác dụng phụ nào cần xử trí. Nhưng đối với mức β- hCG > 1000mIU/ml tỉ lệ kháng thuốc tăng cao có ý nghĩa thống kê (p= 0,01)(6).Tương tự, Karen và cs (2006), trong mẫu nghiên cứu 105 bệnh nhân nguy cơ thấp, họ thấy rằng, đối với những trường hợp có di căn, nếu β-hCG < 5000mIU/ml tỉ lệ thoái triển bệnh hoàn toàn 56,9%, nhưng nếu β-hCG > 5000mIU/ml thì tỉ lệ này chỉ còn 29,8% (p=0,005). Tại điểm cắt này có thể tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 74,5% và độ đặc hiệu 69,1%(7). Trong nghiên cứu của chúng tôi, 7 trường hợp với mức β-hCG < 1000mIU/ml có 1 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 12,5%; mức β-hCG từ 1000-10.000mIU/ml có 2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm 14,3% và mức > 10.000mIU/ml có 6/13 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 31,6%. Có mối tương quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ β-hCG trước điều trị và tình trạng kháng thuốc, tuy nhiên ở mức độ trung bình (hệ số tương quan r=0,43 với p<0,05) (bảng 3.3). Trên biểu đồ đường cong ROC cho thấy điểm cắt tiên đoán kháng thuốc tối ưu nhất là ở mức β-hCG = 17609mIU/ml, với độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%. Trên giá trị này nguy cơ kháng thuốc tăng gấp10 lần (OR=10; 95%CI:1,6-62) (biểu đồ 2). Liên quan giữa kháng thuốc và kích thước nhân di căn 60 Theo Robert, nhân di căn ở âm đạo với kích thước lớn có liên quan đến kháng thuốc(20). Trong một hồi cứu 163 bệnh nhân nguy cơ thấp điều trị bằng MTX liều 50mg tiêm bắp xen kẻ acid folinic, Nevin và cs nhận thấy kích thước nhân di căn ở phổi phát hiện qua CTscan có liên quan đến tình trạng kháng thuốc(16). Tuy nhiên, trong đa số nghiên cứu khác không thấy đề cập đến khả năng này(1,2,4,7). Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không di căn chiếm 11,1%, nhóm kích thước nhân di căn < 3cm có 4/23 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 17,4%; từ 3-5 cm có 3/7 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 42,9%; > 5cm, có 1/2 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 50%. Nhìn chung, chúng tôi thấy tỉ lệ kháng thuốc có vẻ tăng dần theo kích thước nhân di căn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê (p=0,12). Liên quan giữa kháng thuốc và số lượng nhân di căn Khi phân tích 92 trường hợp nguy cơ thấp điều trị bằng MTX, Roberts nhận thấy số lượng nhân di căn nhiều hay ít ở phổi không liên quan kháng thuốc(20). Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm có số nhân di căn từ 1-4 có 3/18 trường hợp kháng thuốc, chiếm 16,7%; ở nhóm từ 5-8 nhân, có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm 44,4%; nhóm có số nhân > 8, có 1/5 trường hợp kháng thuốc, chiếm 20%. Không có liên quan giữa số nhân di căn và tình trạng kháng thuốc (p>0,05). Nang hoàng tuyến và kháng thuốc Một số nghiên cứu cho rằng kích thước nang hoàng tuyến có liên quan đến nguy cơ biến chứng u nguyên bào nuôi, nếu xuất hiện nang hoàng tuyến thì tỉ lệ biến chứng u NBN tăng 3,5 lần so với nhóm không có nang(19,18). Tuy nhiên, không thấy tác giả nào nhận định mối liên quan của nang hoàng tuyến với nguy cơ kháng thuốc(2,22). Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm nang hoàng tuyến < 5 cm có 2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20%; từ 5-10cm, có 2/4 trường hợp kháng thuốc; > 10 cm, có 2 trường hợp nhưng không có kháng thuốc. Không có mối tương quan có ý nghĩa giữa kích thước nang hoàng tuyến và kháng thuốc (hệ số tương quan r=0,2 với p>0,05). Liên quan giữa kháng thuốc và thời gian tiềm ẩn Trong 1 hồi cứu của Wong gồm 55 bệnh nhân bị u NBN di căn, đánh giá mối tương quan của các yếu tố nguy cơ, khi phân tích hồi quy đa biến tác giả nhận thấy 2 yếu tố có ảnh hưởng quan trọng là β-hCG và khoảng cách từ khi chấm dứt thai đến lúc can thiệp điều trị(21). Một số tác giả khác cũng có nhận xét tương tự(1,6,8). Ở nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh có thời gian tiềm ẩn < 4 tháng, có 2/30 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 6,7%. Nhóm có thời gian tiềm ẩn > 4 tháng có 7/11 trường hợp kháng thuốc chiếm 63,6%. Khác nhau có ý nghĩa thống kê (p=0,001).Trên đường cong ROC, điểm cắt tiên đoán tối ưu là 4 tháng, giá trị tiên đoán tại điểm cắt này có độ nhạy 77,8% và độ đặc hiệu 87,5%, tiên đoán dương tính 55,6% và tiên đoán âm tính 93,8%. Qua phân tích hồi quy nhị nguyên, đối với những trường hợp có thời gian tiềm ẩn > 4 tháng thì có nguy cơ kháng thuốc tăng 6,6 lần so với < 4 tháng (OR=6,6 95%CI:1,04-42,5); Liên quan vị trí di căn và kháng thuốc 61 Về vị trí di căn của u NBN hay gặp nhất là ở phổi, âm đạo, sau đó đến các cơ quan khác như gan, lách thận, nãoVị trí di căn ở tử cung, âm đạo và phổi thường ít ảnh hưởng đến kết quả điều trị, trừ khi kết hợp với tiền sử không phải thai trứng, thời gian tiềm ẩn lâu hoặc kích thước quá lớn(11,16,20). Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không có di căn có 1/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 11,1%; nhóm có nhân ở tử cung, 3/18 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 16,7%; nhóm nhân di căn âm đạo, 1/5 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20% và nhóm có nhân ở phổi có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 44,4%; các tỉ lệ trên không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p >0,05). Nhóm có di căn nguy cơ dễ bị kháng thuốc hơn nhóm không có di căn gấp 2,4 lần; tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê vì khoảng tin cậy ngang qua 1(Bảng 3). Tiền sử thai và kháng thuốc Tỉ lệ biến chứng ác tính của bệnh NBN sau sẩy thai hoặc thai đủ tháng khoảng 15%, đa số gặp sau thai trứng, nhất là trứng toàn phần. Dự hậu của các BN có tiền sử không phải thai trứng này thường xấu hơn(2,12). Theo Christianne (2006), qua 1 tổng kết điều trị 68 bệnh nhân tiền sử không phải thai trứng, tác giả nhận thấy khoảng 75% trường hợp kháng đơn hóa trị. Nguyên nhân góp phần cho tiên lượng có thể là do chẩn đoán thường muộn vì những bệnh nhân này biểu hiện với triệu chứng đơn giản là rong huyết. Tỉ lệ di căn phổi và gan cao (64% và 28%). Tác giả đề nghị nên dùng ngay đầu tiên với phác đồ đa hóa trị dù cho điểm nguy cơ thấp < 7(2). Nhận xét này cũng được ghi nhận bởi 1 số tác giả khác(6,11). Trong nghiên cứu của chúng tôi, trong số 31 BN có tiền sử thai trứng toàn phần chỉ có 5 BN kháng thuốc với tỉ lệ 15,6% và 4 BN tiền sử trứng bán phần không có BN nào kháng thuốc. Ngược lại, 5 BN tiền sử sẩy thai có 4 BN kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 75%. Ngoài ra, có 1 BN biến chứng sau sinh thường 6 tháng, rong huyết kéo dài, vào viện vì siêu âm chẩn đoán nhầm u xơ tử cung rong kinh; các tỉ lệ này khác nhau có ý nghĩa thống kê. Phân tích hồi quy logistic giữa 2 nhóm tiền sử thai trứng và không phải thai trứng, kết quả cho thấy nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần nếu bệnh nhân có tiền sử không phải thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI: 1,3-8,9) (Bảng 3). Kết quả này cũng phù hợp với nhận định của các tác giả trên. Tác dụng phụ và độc tính Wong và cs (2000) với 59 bệnh nhân nguy cơ thấp, điều trị bằng MTX liều 300mg (100mg/m2 tiêm TM trực tiếp, sau đó 200mg/m2 truyền TM), acid folinic không dùng trừ phi nồng độ MTX trong huyết thanh đạt đến mức gây độc (10 μmol/L) 24 giờ sau, họ ghi nhận không có trường hợp nào bị giảm bạch cầu hạt và tiểu cầu, cũng như nhiễm độc gan. Tất cả các bệnh nhân đều có mức MTX trong máu dưới mức báo động. Tuy nhiên, có 1 bệnh nhân bị dị ứng sau 3 ngày điều trị: nổi ban đỏ toàn thân, viêm dạ dày nặng, viêm thanh quản, khô mắt, giảm bạch cầu cấp độ 3 và tiểu cầu. Bệnh nhân được điều trị bằng corticoide, phản ứng da và niêm mạc mất sau 1 tuần, chức năng tủy xương hồi phục sau 5 ngày. Theo tác giả, việc sử dụng acid folic giảm độc ở liều MTX 300mg/m2 có lẻ không cần thiết(21). Robert trong tổng kết 92 bệnh nhân nguy cơ thấp điều trị bằng MTX 0,4mg/kg tiêm TM trong 5 ngày thời gian cửa sổ 9 ngày và nếu kháng thuốc thì chuyển sang ActinomycinD, ghi nhận kết quả thành công 67,4%. Độc tính do MTX xuất hiện ở 36 BN (39%) với viêm dạ dày, giảm bach cầu nhẹ, rối loạn chức năng gan và nổi ban ngứa thỉnh thoảng gặp(20). 62 Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, không thấy bệnh nhân nào có nhiễm độc trầm trọng phải chuyển phác đồ điều trị. Phổ biến nhất là triệu chứng khô mắt thường xảy ra sau 3-4 đợt điều trị. Ngoài ra, triệu chứng buồn nôn 29% trường hợp; rối loạn chức năng gan nhẹ (độ I) 19% trường hợp và 5,9% rối loạn mức độ II, tất cả đều tự hồi phục sau 2 tuần cửa sổ; 4 bệnh nhân loét miệng nhẹ 9,8%. Không có trường hợp nào giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu hoặc rụng tóc. Nói tóm lại, với liều lượng MTX phác đồ này xen kẻ giải độc bằng axit folic tất cả bệnh nhân đều dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 41 trường hợp u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000, được điều trị tại khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: Hiệu quả của phác đồ Hiệu quả điều trị: Phác đồ đơn thuần với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen kẻ giải độc bằng acide folinic 0,1mg/kg có tác dụng tốt đối với nhóm bệnh u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000. Kết quả thành công 78%. Không có tác dụng phụ hay độc tính đáng kể đối với bệnh nhân khi điều trị bằng phác đồ này. Các yếu tố tiên lượng Nếu điểm số nguy cơ trên 4, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 15 lần (OR=15; 95% CI:2,5- 92). Mức β-hCG trước điều trị có liên quan đến kháng Methotrexate, trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 10 lần, dự báo với độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%. Thời gian tiềm ẩn trên 4 tháng thì nguy cơ kháng thuốc tăng 6,6 lần (OR=6,6 ; 95%CI:1,04-42,5). Tiền sử không phải thai trứng, nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần so với tiền sử thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI:1,3-8,9). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Berkowitz, R.S., D.P. Goldstein (1990), Methotrexate infusion and folinic acid in the primary therapy of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, Gynecologic Oncology, 36(1), pp. 56-59. 2. Christianne, A.L., A.C. Ansink (2006), Treatment and prognosis of post term choriocarcinoma in The Netherlands, Gynecologic Oncology, 103, pp. 698-702. 3. Everard, F.K.J., (2003), Low-risk persistent gestational trophoblastic disease treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects, British Journal of Cancer, 89, pp. 2197 - 2201. 4. Gilani, M.M., (2005), Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 45, pp. 161-164. 5. Hancock, B.W., (2003), Staging and classification of gestational trophoblastic disease, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 17(6), pp. 869-883. 6. Hoffman, M.S., J.V. Fiorica (1996), A Single Institution Experience with Weekly Intramuscular Methotrexate for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Disease, Gynecologic Oncology, 60, pp. 292-294. 7. Karen, K.L.C., Y. Huang (2006), Single-dose methotrexate regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 195, pp. 1282-1286. 8. Kim, S.J., (1998), Risk Factors for the Prediction of Treatment Failure in Gestational Trophoblastic Tumors Treated with EMA/CO Regimen, Gynecologic Oncology, 71, pp. 247-253. 9. Kohorn, (2001), The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic disease: Description and critical assessment, International Journal of Gynecology Cancer, 11, pp. 73-77. 10. Kohorn, E.I., (2000), Combining the staging system of the International Federation of Gynecology and Ostetrics with the scoring system of the World Health Organization for Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Commitee of the 63 International Society for the Study of the Trophoblastic Disease and the International Gynecology Cancer Society, International Journal of Gynecology Cancer, 10, pp. 84-88. 11. Kumar, J., (1988), Pulmonary metastases in gestational trophoblastic disease: a review of 97 cases, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 95, pp. 70-74. 12. Kwon, J.S., L. Elit (2001), Weekly Intravenous Methotrexate with Folinic Acid for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia, Gynecologic Oncology, 82, pp. 367-370. 13. Lurain, J.R., E.P. Elfstrand (1995), Single-agent methotrexate chemotherapy for the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 172, pp. 574-579. 14. Matsui, H., K. Suzuka (2005), Relapse rate of patients with low-risk gestational trophoblastic tumor initially treated with single-agent chemotherapy, Gynecologic Oncology, 96, pp. 616-620. 15. Neish, I.A.M., (2002), Low-Risk Persistent Gestational Trophoblastic Disease: Outcome After Initial Treatment With Low- Dose Methotrexate and Folinic Acid From 1992 to 2000, Journal of Clinical Oncology, 20, pp. 1838-1844. 16. Nevin, J., (2000), Guidelines for the stratification of patients recruited to trials of therapy for low-risk gestational trophoblastic tumor, Gynecologic Oncology, 78, pp. 92-96. 17. Ngan, H., L.-C. Wong (2003), Staging and classification systems, Gestational trophoblastic disease, Chapman & Hall Medical, London - New York - Tokyo, pp. 156-174. 18. Phạm Huy Hiền Hào, T.T.P. Mai (2004), “Đánh giá chẩn đoán bệnh u nguyên bào nuôi dựa vào nồng độ hCG từng tuần sau nạo trứng và các yếu tố lâm sàng liên quan”, Hội nghị Việt-Pháp về Sản Phụ khoa Châu Á Thái Bình Dương, tr. 137- 157. 19. Phan Nữ Thanh Châu (2006), Nghiên cứu giá trị hCG và kích thước nang hoàng tuyến trong theo dỏi và tiên lượng u nguyên bào nuôi, Luận án chuyên khoa II, Trường Đại học Y Dược Huế. 20. Roberts, J.P., (1996), Treatment of low-risk metastatic gestational tumors with single-agent chemotherapy, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 174, pp. 1917-24. 21. Wong, L.-C., H.Y.S. Ngan (2000), Methotrexate infusion in low-risk gestational trophoblastic disease, American Journal of Obstettrics Gynecology, 183, pp. 1579-82. 22. Yang, J., Xiang Y. (2006), The prognosis of gestational trophoblastic neoplasia patient with residual lung tumor after completing treatment, Gynecologic Oncology, 103, pp. 479-482.