Hiệu quả theo Phylline liều 400 mg ngày trên bệnh nhân viêm phổi tắc nghẽn mạn tính

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 536 HIỆU QUẢ THEOPHYLLINE LIỀU 400 MG NGÀY TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH Lê Ngọc Hùng*, LêThị Diễm Thủy**, Nguyễn Tuấn Dũng***, Nguyễn Ngọc Bích****, Phan Đình Điền* TÓM TẮT Cơ sở: Nghiên cứu nhằm mục ñích khảo sát có phải theophylline liều 400mg/ ngày an toàn, hiệu quả hơn liều 200 mg/ngày trên bệnh nhân bị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT). Phương pháp: Hai nghiên cứu mở ñược tiến hành kế tiếp nhau. Đối tượng bệnh nhân: tuổi ≥ 40, nam/ nữ, ñược chẩn ñoán bị BPTNMT theo tiêu chuẩn GOLD 2006, ñộ khó thở theo thang ñiểm British MRC, ñồng ý ñiều trị ít nhất > 5 ngày. Nghiên cứu 1st bệnh nhân ñược ñiều trị với theophylline liều 200 hoặc 400 mg/ngày tùy theo kinh nghiệm của bác sĩ lâm sàng. Nghiên cứu 2nd tất cả bệnh nhân ñược ñiều trị với liều 400 mg theophylline. Mỗi nghiên cứu 30 ca bệnh. Nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline ñược ño vào giai ñoạn ổn ñịnh, 30 trước và 4 giờ sau uống lều thứ 7th, ngày 4th ñiều trị. Nồng ñộ theophylline trong huyết thanh ñược ño bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (FPIA). Nồng ñộ ngưỡng ñiều trị theophylline 5-15µg/ml. Thời gian nằm viện tính từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện. Kết quả: Nghiên cứu 1st, có 26 bệnh nhân hợp lệ, 19 ca ñiều trị với theophylline 200 mg và 7 với 400 mg. Có 5/19 (27,3%) bệnh nhân 200 mg ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml so với 6/7 bệnh nhân 400 mg. Nghiên cứu 2nd, có 27 bệnh nhân hợp lệ, và 77,8% ñạt nồng ñộ ≥ 5µg/ml. Phân tích gộp 2 nghiên cứu, bệnh nhân nhóm 200 mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ ñiều trị trong ngưỡng 5-15 rất thấp, 26,3% so với 79,5% trong nhóm 400 mg (p=0,0004), với hệ số nguy cơ tương ñối (relative risk ratio RR) là 1,8<3,6< 7,3 (RR và 95% CI). Có tương quan rất chặt giữa nồng ñộ trũng và ñỉnh cho cả 2 liều ñiều trị theophylline, 200 và 400 mg, hệ số Pearson là 0,88 và 0,96, với p < 0001. Không ghi nhận tính ñộng học phụ thuộc theo liều ñiều trị. Thời gian nằm viện của nhóm 400 mg thì ngắn hơn so với nhóm 200 mg (p=0.034). Không ghi nhận tác dụng ngoại ý ñối với 2 liều theophylline. Kết luận: Theophylline 400 mg có hiệu quả hơn 200mg trong phác ñồ hợp lực (add-on regimen) ñiều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính trên bệnh nhân Việt Nam. Từ khóa: bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT), thang ñiểm khó thở theo British MRC, theophylline, dược ñộng học, dược lực học, phác ñồ hợp lực. ABSTRACTS EFFICACY OF THEOPHYLLINE 400 MG DAILY DOSE IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASES Le Ngoc Hung, Le Thi Diem Thuy, Nguyen Tuan Dung, Nguyen Ngoc Bich, Phan Dinh Dien * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 536 - 547 Backgrounds: The study is to aim to investigate whether theophylline 400 mg/day to be better than 200 mg/day in patients with chronic obstruction pulmonary diseases (COPD). Methods: Two open studies were conducted connectively. Objective patient criteria are aged ≥ 40 yrs, male/female, diagnosed with COPD based on GOLD 2006 guidelines, dyspnea degree following to British MRC scales, agreement with treatment at least > 5 days. In the 1st study, patients were treated with theophylline 200 mg or 400 mg per day depending to experience of attendant doctors. In 2nd study, all patients were treated with 400 mg theophylline. Each study has 30 patient cases. The trough and peak concentrations of theophylline were measured in steady-state, 30 minutes before and 4 hours after of 7th treatment dose, on 4th day. The theophylline concentration in serum was measured by fluorescence * Khoa Sinh Hóa, Bệnh viện Chợ Rẫy ** Đơn vị Dược Lâm sàng bệnh viện Chợ Rẫy; *** Bộ môn Dược Lâm sàng khoa Dược, ĐH Y dược TP. HCM; **** Phòng Đào tạo – NCKH BVCR. Tác giả liên hệ: TS.BS. Lê Ngọc Hùng, ĐT: 0913-653618, Email: lengochungan@yahoo.com. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 537 polarization immunoassay method (FPIA). The therapeutic range of theophylline is 5-15µg/ml. The length of stay (LOS) in hospital counted from admission day to the date of discharge. Results: In the st study, there were 26 eligible patient cases, 19 treated with theophylline 200 mg and 7 with 400 mg. There were 5/19 (27.3%) patients 200 mg having concentrations ≥ 5µg/ml compared to 6/7 patients 400 mg. In 2nd study, there were 27 eligible patients, and 77.8% of them having concentration ≥ 5µg/ml. The meta-analysis for 2 studies, patients in 200 mg group had the percentage of reaching therapeutic range, 5-15 µg/ml, so low, 26.3% compared to 79.5% in 400 mg group (p=0.0004), with relative risk ratio of 1,8<3.6<7.3 (RR and 95%CI). There was the strictly correlation between the peak and trough concentrations for 2 treatment doses of theophylline, Pearson correlation coefficients were 0.88 and 0.96, with p < 0001. No record was on the dose-dependent kinetics. The length of stay (LOS) in hospital in 400 mg group was shorter than that in 200 mg group (p=0.034). No adverse event was recorded for both doses. Conclusion: Theophylline 400 mg was more effective than 200 mg in the add-on therapy regimens for Vietnamese COPD patients. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), British MRC dypsnea scale, theophylline, pharmacokinetics, pharmacodynamics, add-on therapy. ĐẶT VẤN ĐỀ Theophylline ñã sử dụng từ lâu trong ñiều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) trên 70 năm(7,2). Cơ chế cổ ñiển của theophylline là gây dãn phế quản. Để có ñược tác ñộng này theophylline phải có nồng ñộ cao, 10 µg/ml, và phải duy trì ổn ñịnh trong 24 giờ bằng các liều phân nhỏ. Ngoài ra theophylline có cửa sổ ñiều trị hẹp, 10-20 µg/ml. Các yêu cầu này là yếu tố chính làm giới hạn sử dụng theophylline(7,4,17). Khi nồng ñộ theophylline trong huyết tương > 15 µg/ml, tần suất các tác dụng phụ gia tăng, như nhịp nhanh xoang, buồn nôn, run và ăn khó tiêu(14). Thực tế lâm sàng, rất ít bệnh nhân ñạt ñến ñược cửa sổ ñiều trị của theophylline với liều ñiều trị thường quy, 400 mg – 800 mg mỗi ngày, tuy rằng vẫn ñạt ñược hiệu quả ñiều trị lâm sàng(7,22,10). Ngoài ra, khi loại bỏ theophylline, việc kiểm soát bệnh tật sẽ xấu ñi, ñặc biệt trong VPTNMT nặng(24). Những dữ liệu trên dẫn ñến gợi ý theophylline có thể có các cơ chế hoạt ñộng dược lực học khác ngoài dãn phế quản. Gần ñây, theophylline cho thấy có tác ñộng chống viêm, như ức chế hoạt ñộng tế bào lympho CD4 trong in vitro và các hoạt chất trung gian phóng thích từ mast cells, và có thể ức chế sự co thắt phế quản gây ra do hoạt ñộng thể lực hoặc các chất kích thích(20,6). Theophylline cũng ñược xem là chất kích hoạt men histone deacetylase (HDAC), làm tăng sự tập trung HDAC ở gen kích hoạt phản ứng viêm (activating inflammatory genes) làm ức chế sự thể hiện của gen này. Tác ñộng này làm mất ñi tính kháng steroids của các tế bào phế quản trên bệnh nhân VPQMT(20,6). Do vậy, khoảng giới hạn trị liệu của theophylline hiện nay có thể thấp hơn như 5-15 µg/ml(2) hoặc thấp hơn 5 –10 µg/ml(22,8,25,19). Tuy nhiên sinh khả dụng trong cùng cá nhân hoặc giữa cá nhân của theophylline rất thay ñổi, việc theo dõi nồng ñộ theophylline cần thiết ñể ñảm bảo liều thuốc sử dụng là hợp lý, hiệu quả và an toàn. Do sự ño nồng ñộ theophylline không luôn thuận tiện, nên việc ñiều trị theophylline theo kinh nghiệm thường áp dụng trên lâm sàng. Tại nhiều cơ sở ñiều trị, liều thấp theophylline, 200 mg/ngày, thường ñược sử dụng ñể ñảm bảo tính an toàn cho bệnh nhân. Điều này có thể làm ảnh hưởng hiệu quả ñiều trị do nồng ñộ theophylline dưới ngưỡng trị liệu. Chúng tôi làm nghiên cứu này nhằm mục ñích ñánh giá hiệu quả ñiều trị và nồng ñộ theophylline khi ñược ñiều trị theo kinh nghiệm ở liều thấp 200 mg/ngày, và ở liều khuyến cáo 400 mg/ngày, nhằm góp phần vào xác ñịnh liều ñiều trị hợp lý của theophylline trên bệnh nhân VPTNMT dựa theo khuynh hướng cơ chế mới, với phác ñồ hợp lực (add-on therapy). BỆNH NHÂN - PHƯƠNG PHÁP Hai nghiên cứu mở, tiền cứu ñược thực hiện kế tiếp nhau. Nghiên cứu 1st thực hiện trên 30 bệnh nhân VPTNMT ñược ñiều trị theophylline theo kinh nghiệm, 200 mg hoặc 400 mg/ngày, tùy theo bác sỹ lâm sàng, vào tháng 4 – tháng 8, 2007. Nghiên cứu 2nd thực hiện trên 30 bệnh nhân VPTNMT ñược ñiều trị theophylline liều 400 mg/ngày, tháng 7 – tháng 10 2008. Nghiên cứu ñược thực hiện tại khoa Phổi bệnh viện Chợ Rẫy. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 538 Bệnh nhân > 40 tuổi, nam hoặc nữ, ñược lựa chọn theo tiêu chuẩn VPTNMT của hướng dẫn GOLD(14). Chẩn ñoán ñợt cấp COPD dựa vào tiêu chuẩn tiền sử hút thuốc lá lâu ngày hoặc các bụi nghề nghiệp, hóa chất; ho ñàm kéo dài nhiều tháng (> 3 tháng/ năm) trong 2 năm liên tiếp, ñã ñược chẩn ñoán viêm phế quản mạn tính hoặc khí phế thủng và/hoặc ñã tái nhập viện nhiều lần với chẩn ñoán ñợt cấp VPTNMT. Các dấu hiệu lâm sàng và triệu chứng như khó thở, dãn rộng lồng ngực, lồng ngực dạng thùng rượu, sử dụng cơ hô hấp phụ, giảm lực thở ra, co kéo hõm khí quản (tracheal tug), co kéo các khoan liên sườn thấp ở thì hít vào (Hoover’s sign), thở bằng môi (pursed lip breathing), ñặc biệt giảm lực giãn nở lồng ngực (expansion force). Bệnh nhân phải có chức năng gan, thận còn trong giới hạn bình thường (creatinine, BUN, AST, ALT và bilirubin toàn phần). Bệnh nhân phải nằm viện và dùng thuốc theophylline ít nhất là 5 ngày. Bệnh nhân ký tên vào bảng ñồng ý tự nguyện tham gia nghiên cứu. Bản dồng ý ñã ñược thông qua bởi Hội ñồng Đạo ñức trong nghiên cứu Y sinh học của bệnh viện Chợ Rẫy. Bệnh nhân không ñược ñưa vào nghiên cứu nếu có men gan > 3 lần giá trị giới hạn trên, bilirubin > 2 mg/dl, creatinine > 2 mg/dL, hoặc BUN > 40 mg/dL. Bệnh nhân cũng bị loại trừ nếu kèm theo các bệnh nền khác như suyễn, viêm phổi cấp, tiểu ñường, nhiễm trung huyết, phẫu thuật phổi, hoặc bất kỳ bệnh ung thư nào. Bệnh nhân ñang/ñược ñiều trị với erythromycin, clarithromycin, rifampicin, phenytoin, cimetidine hoặc các quinolone ñều bị loại trừ do tránh sự tương tác thuốc. Phụ nữ mang thai, hoặc ñang cho con bú cũng không ñưa vào nghiên cứu. Quy trình thực hiện Vào thời ñiểm nhập khoa, bệnh nhân ñược hỏi bệnh sử kỹ lưỡng về tiền sử bệnh, nghề nghiệp, hút thuốc lá và khám thực thể lâm sàng tổng quát. Chụp phim phổi, xét nghiệm chức năng gan, thận ñược hiện ñể kiểm tra tính hợp lệ của bệnh nhân. Các xét nghiệm khác như ñiện tâm ñồ, siêu âm tim, chụp CT ñược chỉ ñịnh nếu có các nghi ngờ về bệnh lý tim, bệnh lý ác tính. Một số bệnh nhân, ñược ñánh giá ñộ nặng của BPTNMT với xét nghiệm phế dung kế (spirometry test) với 100µg salbutamol, trong khoảng 2-4 ngày ñầu sau khi nhập khoa. Độ nặng của BPTNMT ñược phân loại theo thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây sau khi ñã dùng thuốc dãn phế quản (post-bronchodilatator forced expiratory volume in one second – FEV 1) và dung tích sống khí gắng sức (forced vital capacity – FVC) dựa theo hướng dẫn GOLD về chẩn ñoán và ñiều trị BPTNM(14). Khó thở lâm sàng ñược tính ñiểm dựa theo thang ñiểm khó thở của Hội dồng Nghiên cứu Y khoa của Anh (British Medical Resaerch Council dyspnea scale - British MRC), chỉ bệnh nhân với ñộ khó thở nặng (British MRC ñộ 3, 4 hoặc 5) mới ñược ñưa vào nghiên cứu. MRC ñộ 3 ñược ñịnh nghĩa như khả tốc ñộ ñi bộ chậm hơn người bình thường ở cùng ñộ tuổi trên cùng mặt bằng (không lên dốc) do bởi sự khó thở; ñộ 4 là phợp lệ với tiêu chuẩn với thải ngừng lại ñể thở sau mỗi 90 m (hoặc 100 yards), và ñộ 5 là khó thở nặng không thể rời nhà ñể ñi bộ hoặc khó thở ngay cả khi tự mặc quần áo(13,3,12). Nếu bệnh nhân hợp lệ với tiêu chuẩn chọn bệnh và không vi phạm tiêu chuẩn loại trừ, bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên cứu. Thuốc và cách sử dụng: trong nghiên cứu 1, bệnh nhân ñược ñiều trị theo kinh nghiệm của bác sỹ lâm sàng với theophylline liều 200 mg hoặc 400 mg, chia 2 lần/ ngày, cách nhau 12 giờ, ví dụ 7 giờ sáng và 7 giờ tối, ít nhất trong 5 ngày ñiều trị liên tiếp. Thuốc theophylline không ñược cho sau 9 giờ tối (21 giờ) ñể tránh ảnh hưởng nhịp sinh học (circadian rhythm) lên dược ñộng học của thuốc(30,5). Thuốc nghiên cứu ñược cấp trực tiếp cho bệnh nhân bởi người nghiên cứu ñể ñảm bảo thuốc ñược cho ñúng thời gian quy ñịnh. Nghiên cứu thứ 2, cách cho thuốc cũng tương tự nghiên cứu 1, nhưng tất cả bệnh nhân ñều ñược cho với liều 400 mg/ ngày. Mẫu máu ñược lấy ñể ño nồng ñộ theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (steady-state) ñược thực hiện trước và sau khi cho liều thứ 7th của theophylline, vào sáng ngày thứ 4 của trị liệu. Nồng ñộ trũng (trough concentration) lấy vào 30 phút trước khi cho thuốc và nồng ñộ ñỉnh lấy vào 4 giờ sau uống thuốc. Mỗi mẫu 2 ml máu tĩnh mạch và tách huyết thanh ngay sau ñó. Nồng ñộ theophylline ñược ño bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang phân cực (fluorescence polarization immunoassay method -FPIA), thực hiện qua máy EXIM của hãng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 539 Abbott, tại khoa sinh hóa, bệnh viện Chợ Rẫy trong cùng ngày lấy mẫu. Ngoài thuốc theophylline, bệnh nhân cũng ñược yêu cầu ngưng hút thuốc, giảm tiếp xúc ñộc chất, và ñiều trị với các thuốc khác theo phác ñồ hiệp lực (add-on therapy) ñược áp dụng tại khoa hô hấp như: thuốc dãn phế quản họ ñồng vận beta (albuterol: 1 hoặc 2 lần hít/ngày), corticosteroids (solumedrol), long-khạc ñàm (N-acetyl-cysteine, như Mucomyst®, Mucitux), t®, Mucitux), viên bổ sung kali, và các thuốc khác. Đối với bệnh nhân bị nhiễm trùng thêm, cephalosporin thế hệ thứ ba, như ceftazidim, thường ñược kê ñơn. Nồng ñộ ñỉnh và trũng của theophylline ñược chọn là 5 – 15 µg/ml. Nếu cả hai nồng ñộ ñỉnh và trũng < 5 µg/ml và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân không cải thiện, liều theophylline ñược tăng thêm 100 mg vào liều buổi sáng ngày kế tiếp. Sau ñó nồng ñộ theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh ñược ño lại vào ngày 3 sau khi ñiều chỉnh liều. Bệnh nhân ñược khám lâm sàng mỗi ngày ñể ñánh giá diễn tiến lâm sàng và tác dụng ngoại ý nếu có xảy ra. Nhịp mạch ñược theo dõi 2 lần/ ngày ñể giúp phát hiện sớm rối loạn nhịp do theophylline. Bệnh nhân ñược cho xuất viện khi hết nhiễm trùng bội nhiễm, khó thở ñược cải thiện, ñiểm số khó thở British MRC ≤ 1 (ñược ñịnh nghĩa là không khó thở trừ khi làm việc nặng). Thời gian nằm viện (length of stay-LOS) ñược tính theo ngày, từ ngày nhập viện ñến ngày xuất viện. Mỗi nghiên cứu thực hiện trên 30 bệnh nhân. Chọn bệnh theo kiểu thuận lợi. Thống kê Phân tích thống kê thực hiện riêng cho từng nghiên cứu và phân tích gộp thực hiện chung cho 2 nghiên cứu. Tất cả các số liệu ñược trình bày dưới dạng số trung vị (median) với giới hạn tối thiểu-tối ña. Mức ñộ dao ñộng (fluctuation level) của theophylline giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng ñược tính toán: ñộ giao ñộng thực sự (true fluctuation) là hiệu số khác biệt giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng, và ñộ dao ñộng tương ñối (relative fluctuation) là tỷ lệ phần trăm của ñộ dao ñộng thực sự so với nồng ñộ ñỉnh. So sánh giữa các biến số ñịnh lượng giữa 2 nhóm bệnh nhân, 200 mg và 400 mg, tổng hợp từ 2 nghiên cứu thăm dò ñược thực hiện với kiểm ñịnh phi tham số Mann-Whitney U test. Kiểm dịnh chi bình phương, χ2, với hiệu chỉnh Yates hoặc Fisher- exact ñược áp dụng cho so sánh tỷ lệ của các biến số ñịnh tính giữa 2 nhóm trị liệu theophylline. Hệ số nguy cơ tương ñối (RR) và 95% khoảng tin cậy của RR ñược dùng trong so sánh nguy cơ không ñạt ngưỡng ñiều trị. Hệ số tương quan Pearson dùng ñể khảo sát mối tương quan giữa 2 biến ñịnh lượng, nồng ñộ ñỉnh và nồng ñộ trũng. Trị số xác suất p < 0.05 ñược xem là có giá trị thống kê. KẾT QUẢ Nghiên cứu 1 Bốn bệnh nhân bị loại bỏ khỏi phân tích sau khi ñược ñưa vào nghiên cứu, gồm 1 nữ với bệnh suyễn mạn tính, 2 nam với viêm phổi cấp, và 1 nữ với viêm phổi-tràn dịch màng phổi. Đặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng ñộ theophylline và thời gian nằm viện của 26 bệnh nhân ñược trình bày trong bảng 1. Mười chín (19) bệnh nhân ñược ñiều trị với theophylline liều 200 mg và 7 với liều 400mg. Không có sự khác biệt về ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng giữa 2 nhóm, ngoại trừ liều theophyline ở nhóm 400 mg gấp 2 lần nhóm 200 mg (9,5 [6,8-12,5] so với 4,7 [3,5-5,6] mg/kg theo thứ tự, p=0,0001). Kết quả cho thấy 73,7% bệnh nhân nhóm 200 mg (14/19 ca) có nồng ñộ theophylline dưới ngưỡng ñiều trị so với 14,3% trong nhóm 400 mg (p=0,02, Fisher exact test), RR = 2 và 95% khoảng tin cậy là (1,1 – 3,9). Mối tương quan giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng rất chặt với theophylline liều 200 mg (hệ số Pearson = 0,88, p=0,0001). Hệ số thay ñổi giữa người-người ñối với theophylline liều 200 mg là 46,6%, 35,2% và 39,4% theo thứ tự nồng ñộ trũng, ñỉnh và trung bình. Bảng 1 – Nghiên cứu 1. Khảo sát hiệu quả trị liệu và nồng ñộ theophylline, liều 200 mg hoặc 400 mg/ngày theo phác ñồ kinh nghiệm, trên bệnh nhân BPTNMT Biến số Theophylline 200 mg (n = 19) Theophylline 400 mg (n = 7) Tuổi (năm) 71 (41 – 86) 65 (40 – 78) Phái tính (nam/ nữ) 12/7 6/1 Cân nặng (kg) 42 (36 – 58) 42 (32 – 60) Độ khó thở theo British MRC (n) Độ 3 3 1 Độ 4 7 4 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 540 Biến số Theophylline 200 mg (n = 19) Theophylline 400 mg (n = 7) Độ 5 9 2 Bệnh gốc (n) Viêm phế quản mạn 17 6 Bệnh phổi do lao 2 1 Liều theophylline (mg/ kg) 4,7 (3,5 – 5,6) 9,5 (6,8 – 12,5) # p=0,0001 Nồng ñộ trũng theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 3,4 (0,7 – 6,3) 5,7 (3,5 – 15,7) # p=0,014 < 5 15 2 *(p=0,03) 5 – 9,9 4 4 10 – 15 0 1 Nồng ñộ ñỉnh theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 4,0 (1,9 – 6,6) 7,4 (2,9 – 15,4) # p = 0,006 < 5 14 1* (p=0,01) 5 – 9.9 5 5 10 - 15 0 1 Nồng ñộ trung bình của theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 3,7 (1,3 – 6,4) 5,9 (3,2 – 15,6) # p = 0,01 < 5 14 1 (p=0,01) 5 – 9.9 5 5 10 - 15 0 1 Thời gian nằm viện (ngày) 11 (5 – 20) 11,5 (7 – 15) ≤ 10 (n) 4 0 11– 20 (n) 12 7 > 20 (n) 3 0 Tác dụng ngoại ý (n) 0 0 # phép kiểm Mann-Whitney U, * phép kiểm Chi-Square với hiệu chỉnh Fisher-exact Nghiên cứu 2 Ba mươi bệnh nhân ñược ñưa vào nghiên cứu, nhưng chỉ có 27 bệnh nhân hợp lệ cho phân tích số liệu. Ba bệnh nhận bị loại trừ, gồm 2 ca với viêm phổi nặng/ tràn dịch màng phổi (1 nam, 1 nữ) và 1 bệnh nhân nam với men gan rất cao (SGOT/ALT: 237 U/L and SGPT/AST: 87 U/L). Đặc ñiểm bệnh nhân, nồng ñộ theophylline và thời gian nằm viện ñược trình bày trong bảng 2. Bảng 2 – Nghiên cứu 2. Khảo sát hiệu quả trị liệu và nồng ñộ theophylline, liều 400 mg/ngày, trên bệnh nhân BPTNMT Biến số Phái nam (n = 23) Phái nữ (n = 4) Tổng cộng (n = 27) Tuổi (năm) 74 (54 – 90) 68 (52 – 70)* 71 (52 – 90) Cân nặng (kg) 50 (35 – 65) 41 (32 – 55) 50 (32 – 65) Số năm bị BPTNMT (năm) 5 (2 – 14) 7.5 (2 – 20) 5 (2 – 20) < 5 (n) 10 1 11 5-10 (n) 11 2 13 > 10 (n) 2 1 3 Độ khó thở theo British MRC (n) Độ 3 8 0 8 Độ 4 Độ 5 8 7 1 3 9 10 FEV1/FCV (%) (n) < 70% 7 1 8 70% 1 / 1 Trung vị (giới hạn) 43 (29- 70) 61 45(29-70) Độ nặng BPTNMT theo FEV1- sau thuốc dãn phế quản (n) Trung bình (50% ≤FEV1 < 80% ) 3 0 3 Nặng (30% ≤FEV1 < 50% ) 2 1 3 Rất nặng (30% < FEV1) 3 0 3 Bệnh nền (n) Viêm phế quản mạn 17 3 20 Bệnh phổi do lao 6 1 7 SGOT (AST) (U/L) 35 (23 – 121) 38 (17 – 50) 35 (17 – 121) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 541 Biến số Phái nam (n = 23) Phái nữ (n = 4) Tổng cộng (n = 27) SGPT (ALT) (U/L) 27 (15 – 74) 32 (16 – 46) 27 (15 – 74) BUN (mg/dL) 17 (6 – 27) 12,5 (7 – 18) 17 (6 – 27) Creatinine (mg/dL) 0,9 (0,6 – 1,6) 0,75 (0,6 – 1,1) 0,9 (0.6 – 1.6) Liều theophylline (mg/kg) 8,0 (6,2 – 11,4) 9,9 (7, 3 – 12,5) 8,0 (6.2 – 12,5) Nồng ñộ trũng theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 7,9 (4,0 – 13,4) 6,2 (4,2 – 12,6) 7,8 (4,0 – 13,4) < 5 6 2 8 5 – 9,9 12 1 13 10 – 15 5 1 6 Nồng ñộ ñỉnh theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 8,8 (4,6 – 14,4) 6,7 (5,1 – 13) 8,5 (4,6 – 14,4) < 5 3 0 3 5 – 9,9 13 3 16 10 - 15 7 1 8 Nồng ñộ trung bình theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 8.4 (4.4 – 13.9) 6.4 (4.7 – 12.8) 8.3 (4.7 – 13.9) < 5 4 2 6 5 – 9.9 12 1 13 10 - 15 7 1 8 Thời gian nằm viện (ngày) 11 (5 – 20) 11,5 (7 – 15) 11 (5 – 20) ≤ 10 (n) 10 1 11 11 – 20 (n) 13 3 16 Tác dụng ngoại ý (n) 0 0 0 Phái nam chiếm ña số 85,2% (23/27), tuổi 71 (52-90) năm. Phế dung kế ñược ño trên 9 bệnh nhân (nam: 8). Tất cả 9 ca có FEV1/FCV < 70%. Độ nặng của BPTNMT xếp loại theo FEV1 sau cho thuốc dãn phế quản (post-bronchodilatator FEV1) là trung bình (3 ca), nặng (3 ca) và rất nặng (3 ca). Không có sự khác biệt về liều theophylline theo cân nặng (mg/kg) giữa bệnh nhân nam và nữ, cũng không ghi nhân có sự khác biệt về nồng ñộ ñỉnh, trũng và trung bình của theophylline theo phái tính. Liều trung bình theo kg cân nặng của theophylline là 8,0 (6,2 – 12,5) mg/kg. Tỷ lệ bệnh nhân ñạt nồng ñộ trị liệu theophylline 5-15 µg/mL là 70,4 % (19/27), 85,2% (23/27), và 77,78% (21/27) theo thứ tự cho nồng ñộ trũng, ñỉnh và trung bình ở giai ñoạn ổn ñịnh. Có 4 bệnh nhân có cả 2 nồng ñộ ñỉnh và trũng 4 µg/ml. Tuy nhiên, các bệnh nhân này có diễn tiến lâm sàng tốt, do vậy không có ñiều chỉnh liều ñược áp dụng. Thời gian nằm viện của 4 ca bệnh là 7, 11, 14 và 20 ngày. Có mối liên hệ rất chặt chẽ giữa nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline liều 400 mg, hệ số tương quan Pearson là r= 0,966 (p = 0,0001). Hệ số dao ñộng giữa người-người là 40% và 34,9% theo thứ tự cho nồng ñộ trũng và ñỉnh của theophylline liều 400 mg. Không ghi nhận tác dụng ngoại ý của theophylline liều 400 mg trên 27 bệnh nhân. Thời gian nằm viện là 11 (5 – 20) ngày, không có ca bệnh với > 20 ngày nằm viện. So sánh dược ñộng học và dược lực học giữa 2 liều, 200mg và 400 mg, trên bệnh nhân BPTNMT Gộp chung số liệu của 2 nghiên cứu, có 19 bệnh nhân ñiều trị với 200 mg và 34 bệnh nhân ñiều trị với 400 mg theophylline. Không có sự khác biệt về các ñặc ñiểm cơ bản giữa 2 nhóm bệnh nhân, như tuổi, phái, cân nặng, bệnh lý nền, ñộ khó thở theo British MRC. Sự khác biệt chính là liều theophylline theo cân nặng của 400 mg gấp 2 lần so với liều 200 mg, 8,7 (6,2-12,5) so với 4,8 (3,5-5,7) mg/kg (p=0,0001) (bảng 3). Bảng 3. So sánh giữa theophylline liều 200 mg và 400 mg Variables Theophylline 400 mg (n = 34) Theophylline 200 mg (n = 19) P Phái tính (nam/nữ) 29/5 12/7 0,13 Tuổi (năm) 70 (40 - 90) 71 (41 – 86) 0,85 Cân nặng (kg) 46 (32-65) 42 (36 – 58) 0,53 Bệnh nền Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 542 Variables Theophylline 400 mg (n = 34) Theophylline 200 mg (n = 19) P Viêm phế quản mạn 26 17 0,51 Bệnh phổi do lao 8 2 Độ khó thở theo British MRC (n) Độ 3 9 3 0,58 Độ 4 13 7 Độ 5 12 9 Liều theophylline (mg/kg) 8,7 (6,2 – 12,5) 4,8 (3,5 – 5,7) 0,001# Nồng ñộ trũng theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 7,6 (3,4 – 15,7) 3,4 (0,6 – 6,3) 0,001# < 5 10 14 5-9.9 17 5 0,004* 10-14,9 6 0 15 – 19,9 1 0 Nồng ñộ ñỉnh theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 8.2 (2.9 – 15.4) 4,0 (1,9 – 6,6) 0,001# < 5 4 14 5-9,9 21 5 0,0001* 10-14,9 8 0 15 – 199 1 0 Nồng ñộ trung bình theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) 8,0 (3,1 – 15,6) 3,7 (1,3 – 6,.4) 0,001# < 5 7 14 0,0004# Variables Theophylline 400 mg (n = 34) Theophylline 200 mg (n = 19) P 5-9,9 18 5 10-14,9 9 0 15 – 19,9 0 0 Mức dao ñộng giữa ñỉnh-trũng: Khác biệt thật ( µg/ml) 0,9 ( -0,6 – 3,2) 0,4 (-0,9 – 2,1) 0,07 Khác biệt tương ñối ( %) 10,2 (-20,3 – 53,4) 16,5 (-33,8 – 77,1) 0,75 Tác dụng ngoại ý của theophylline None None Thời gian nằm viện (ngày) 12 (5 – 20) 12 (8 – 29) 0,042# ≤ 10 11 4 11 – 20 23 12 0,034* ≥ 21 0 3 # Kiểm ñịnhMann-Whitney U test, * kiểm ñịnh Chi-Square. Bệnh nhân với 400 mg theophylline có nồng ñộ ñỉnh, trũng và trung bình ở giai ñoạn ổn ñịnh cũng gấp 2 lần so với nhóm với liều 200 mg (p < 0,001) (Table 3). Hình 1 trình bày sự phân bố nồng ñộ trung bình theophylline ở gian ñoạn ổn ñịnh theo liều mg/ kg, cho thấy có sự phân biệt rõ rệt về nồng ñộ theo liều mg/ kg cân nặng của theophylline. Hình 2 trình bày sự tương quan giữa nồng ñộ trũng và ñỉnh ñối với liều 200 mg, 400 mg và chung cho cả 2 nồng ñộ theophylline. Hệ số tương quan Pearson rất cao, 0,88 – 0,96, với p < 0001. Độ dao ñộng thật sự giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng là 0,9 (-0,6 – 3,2) và 0,44 (-0,9 – 2,1) µg (p=0,07) và ñộ dao ñộng tương ñối là 10,2 (-20,3 – 65,8) và 16,5 (-33,8 – 65,8) % (p=0,75), theo thứ tự cho 400 và 200 mg groups. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 543 lieu mg/kg trong luong co the cua theophylline (mg/kg) 2 4 6 8 10 12 14 N on g do th eo ph yll in e (µµ µµ g /m L) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 B A Hình 1. Sự phân bố giữa liều tính theo mg/kg cân nặng của trọng lượng cơ thể so với nồng ñộ trung bình theophylline ở giai ñoạn ổn ñịnh (µg/ml) giữa 2 nhóm bệnh nhân uống theophylline liều 400 mg (biểu tượng vòng tròn-ñỏ) và liều 200 mg (biểu tượng vông-xanh dương). Chữ A biểu thị cho trung bình ± SD của liều mg trên kg cơ thể và nồng ñộ của liều 200 mg và chữ B tương tự cho liều 400 mg. Ghi nhận khi liều mg/kg của theophylline tăng, nồng ñộ tăng theo. Không có hiện tượng lệ thuộc theo liều ñối với theophylline dạng phóng thích bền vững. r = 0.966 Nong do day cua theophylline 400 mg (µg/mL) 2 4 6 8 10 12 14 16 18N o n g do di n h cu a th eo ph yll in e 40 0 m g( µµ µµ g/ m L) 2 4 6 8 10 12 14 16 18 A B r = 0.88 Nong do day cua theophylline 200 mg (µg/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7N o n g do di n h cu a th e o ph yll in e 20 0 m g( µµ µµ g/ m L) 1 2 3 4 5 6 7 Hình 2. Mối liên hệ giữa nồng ñộ trũng và nồng ñộ dỉnh của theophylline liều 400 mg (A) và 200 mg (B). Ghi nhận hệ số tương quan Pearson rất lớn, 0,966 và 0,88, với p < 0,0001. Do dó, có thể chỉ cần ño nồng ñộ ñỉnh có thể ñủ phản ảnh nồng ñộ theophylline ở bệnh nhân. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 544 So sánh với bệnh nhân nhóm 400 mg, bệnh nhân nhóm 200 mg có tỷ lệ ñạt ñược nồng ñộ ñiều trị trong ngưỡng 5-15 rất thấp, 26,3% so với 79,5% (p=0,0004), với hệ số nguy cơ tương ñối (relative risk ratio RR) là 1,8<3,6< 7,3 (RR và 95% CI). Thời gian nằm viện (TGNV) của nhóm 400 mg thì ngắn hơn rõ so với nhóm 200 mg, 32,4% (11/34) bệnh nhân nhóm 400 mg có TGNV ≤ 10 ngày so với 21,1)% (4/19) nhóm 200 mg, và không có bệnh nhân nào có TGNV > 21 ngày ở nhóm 400 mg so với 15,8% ở nhóm 200 mg (p=0,034). BÀN LUẬN Điểm phát hiện chính qua 2 nghiên cứu là liều ñiều trị 400 mg theophylline dạng phóng thích bền vững, cho 2 lần trong ngày cách nhau 12 giờ, có giá trị cao hơn liều 200 mg trên cả dược ñộng học và dược lực học ghi nhận trên 53 bệnh nhân với ñợt cấp của BPTNMT. Về dược ñộng học, tỷ lệ cao, 79,5% (27/34), bệnh nhân trong nhóm 400 mg ñạt ñược nồng ñộ thuốc trung bình ở giai ñoạn ổn ñịnh trong khoảng trị liệu yêu cầu, 5-15 µg/ml, so với 26,3% (5/19) trong nhóm 200 mg (p=0,0004). So sánh với bệnh nhân nhóm 400 mg, bệnh nhân nhóm 200 mg có nguy cơ rất cao không ñạt ngưỡng ñiều trị là 4 lần, thay ñổi từ 2 ñến 7 lần (RR: 1,8<3,6< 7,3, RR và 95% CI). Nồng ñộ trong huyết tương của 400 mg theophyllie phóng thích chậm trên 30 bệnh nhân người Nhật bị BPTNMT (nam: 28, tuổi 71,8±8,1 năm) ở giai ñoạn ổn ñính ñược báo cáo là 8,6 ± 5,0, 8,9 ± 5,5, và 8,5 ± 4,7 µg/ml vào thời ñiểm sàng lọc trước nghiên cứu, sau 4 và 8 tuần ñiều trị(22). Kết quả của theophylline phóng thích chậm 400 mg trên 34 bệnh nhân Việt Nam bị BPTNMT (nam: 29, tuổi 71 ± 11 năm) trong nghiên cứu này là 8,0 ± 3,1 µg/mL. Các kết quả này cho thấy không có ảnh tính dân tộc trên ñộng học của theophylline trong quần thể người Châu Á. Hai nghiên cứu khác cũng báo cáo liều theophylline 400 mg cho nồng ñộ thuốc trong huyết tương trong khoảng 5-10 µg/ml(8,19). Bảng 3, hình 1 so sánh cho thấy nồng ñộ theophylline của liều 400 mg thì gấp 2 lần so sánh nồng ñộ của liều 200 mg. Điều này gợi ý rằng ñộng học của theophylline có thể không có tính lệ thuộc theo liều. Dược ñộng học lệ thuộc theo liều với liều ñơn mỗi ngày (single daily dose) của theophylline phóng thích chậm trên bệnh nhân BPTNMT ñược báo cáo bởi Butcher và cộng sự(5). Trong nghiên cứu ñó, theophylline ñược cho vào ban ñêm. Tác ñộng của nhịp sinh học (circadian rhythm) ñược ghi nhận có gây ảnh hưởng làm chậm hấp thu và làm tăng ñào thải hơn so với cho thuốc vào ban ngày(30). Do vậy có thể tạo ra hiện tượng ñộng học lệ thuộc theo liều của theophylline. Tính ñộng học lệ thuộc theo liều của theophylline vẫn còn ñang bàn cãi(30). Nghiên cứu của Kawayama và cộng sự 2008(22) cũng cho thấy không có tính ñộng học lệ thuộc theo thời gian của theophylline sau 4, 8 tuần ñiều trị. Với hai ñặc ñiểm chuyển hóa này, theophylline dạng phóng thích bền vững có thể ñược xem là loại thuốc không quá khó khăn trong theo dõi nồng ñộ thuốc trong trị liệu. Tuy nhiên hệ số dao ñộng nồng ñộ giữa người-người (inter-individual coefficient of variation) của theophylline rất lớn, 40% và 34,9% theo thứ tự cho nồng ñộ trũng và ñỉnh, ñối với liều 400 mg, làm cho việc theo dõi nồng ñộ thuốc là bắt buộc cho từng cá thể ñiều trị. Tuy vậy, nhờ sự vắng mặt của tính lệ thuộc theo liều vào theo thời gian, việc theo dõi nồng ñộ thuốc có thể chỉ thực hiện một lần vào gian ñoạn ổn ñịnh, cho một liều ñiều trị nhất ñịnh ñã chọn sẵn, và có thể sử dụng trong quá trình ñiều trị lâu dài, trừ khi bệnh nhân có những bệnh lý làm thay ñổi về chức năng gan, thận, hay dùng thuốc có tương tác mạnh lên chuyển hóa theophylline, cần phải khảo sát lại nồng ñộ thuốc trong máu. Sự khác biệt thật sự giữa nồng ñộ ñỉnh và trũng thì cao hơn trong nhóm 400 mg so với nhóm 200 mg, 0,9 (-0,6 – 3,2) versus 0,44 (-0,9 – 2,1) µg (trung vị, giới hạn) tuy nhiên chưa ñạt ñược sự khác biệt rõ ràng (p = 0,07). Điều này có thể do số ca khảo sát còn thấp trong nghiên cứu này. Sự vắng mặt của tính lệ thuộc theo liều của theophylline có thể giải thích cho sự khác biệt giữa Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 545 nồng ñộ ñỉnh và trũng thì cao trong nhóm 400 mg so với nhóm 200 mg. Do vậy, khi hiệu chỉnh lại với nồng ñộ dỉnh, giá trị dao ñộng tương ñối không khác nhau giữa 2 liều ñiều trị, 10,2 so với 16,5 % theo thứ tự cho 400 và 200 mg. Độ dao ñộng tương ñối của theophylline ñược ghi nhận là 47% trong nghiên cứu của Chetty và cộng sự 1991(7). Nghiên cứu cũng cho thấy có mối liên quan tuyến tính rất chặt chẽ giữa nồng ñộ dỉnh và nồng ñộ trũng ở cả liều 200 mg hay 400 mg, với hệ số tương quan Pearson là 0,88 và 0,96, theo thứ tự. Điều này giúp, chỉ cần thực hiện theo dõi nồng ñộ ñỉnh là ñủ trong theo dõi nồng ñộ thuốc trong ñiều trị. Trong các hướng dẫn chuẩn cho ñiều trị BPTNMT, theophylline thường ñược xếp hạng thứ ba thuốc gây dãn phế quản sau nhóm thuốc ức chế cholinergic dạng hít và thuốc ñồng vận β2(1,26,28). Để ñạt ñược hiệu quả dãn phế quản quan trong, nồng ñộ theophylline trước ñây, theo cổ ñiển, phải là 10 -20 µg/ml, ổn ñịnh qua 24 giờ(18,21). Ngoài yêu cầu này, theophylline là thuốc có thời gian bán hủy ngắn, do vậy phải uống nhiều lần trong ngày. Các vấn ñề trên làm hạn chế sử dụng theophylline dạng cổ ñiển trong ñiều trị lâm sàng. Trong khoảng 2 thập kỷ gần ñây, có nhiều dạng chế phẩm phóng thích chậm của theophylline có mặt trên thị trường. Dạng thuốc phóng thích chậm theophylline làm tăng tính hài lòng của bệnh nhân khi phải sử dụng thuốc lâu ngày. Tuy số lần dùng thuốc có thể giảm xuống 1-2 lần/ ngày, nhưng liều cao trong ñiều trị vẫn ñược khuyến cáo, 600-900 mg mỗi ngày, nhằm ñạt ñược nồng ñộ > 10 µg/ml(7,9,28). Các nghiên cứu gần ñây cho thấy theophylline làm giảm số lượng neutrophils và nồng ñộ interleukin-8 trên ñường hô hấp của bệnh nhân bị BPTNMT(8), hồi phục lại ñáp ứng ñối với corticosteroid(19). Các kết quả nghiên cứu này gợi ý theophylline có tác ñộng chống viêm (anti- inflammatory effects) trên bệnh nhân BPTNMT(29). Theophylline cũng ñược báo cáo có tác ñộng ngoài phổi, như làm tăng sức co của cơ hoành và mất tính mệt cơ hoành, tuy rằng vẫn còn ñang tiếp tục bàn cãi(1). Kết hợp với tác ñộng riêng làm dãn cơ trơn ñường hô hấp trên thực nghiệm thông qua ức chế men phosphodiesterases (PDE), theophylline tạo ra tác ñộng tự cộng lực trên việc gây dãn phế quản. Theo hướng dẫn của Hội Hô Hấp của Nhật (The Japanese Respiratory Society’s guidelines) về chẩn ñoán và ñiều trị BPTNMT hướng dẫn liều thấp theophyllineco1 thể vẫn hiệu quả cho bệnh nhân BPTNMT, vì liều cao dễ gây ñộc tính(22). Về lợi ñiểm trong ñiều trị lâm sàng, thời gian nằm viện của bệnh nhân nhóm 400 mg thì ngắn hơn so với nhóm 200 mg. Có 32,4% (11/ 34) bệnh nhân nhóm 400 mg có TGNV ≤ 10 ngày so với 21.1)% (4/ 19) nhóm 200 mg, và không có bệnh nhân nào có TGNV > 21 ngày ở nhóm 400 mg so với 15,8% ở nhóm 200 mg (p=0,034). Điều này cho thấy liều cao 400 mg theophylline có thể có nhiều tác ñộng cộng lực lên các tác ñộng ñộng học của các thuốc dãn phế quản khác, như ñồng vận β2-tác dụng kéo dài (như salmeterol), hoặc ngắn (như albuterol) hoặc thuốc ức chế cholinergic (như ipratropium), và các corticosteroid dạng hít (triamcinolone, budessonide). Việc sử dụng các thuốc gây dãn phế quản giữ vai trò quan trọng trong ñiều trị triệu chứng bệnh nhân BPTNMT. Hướng dẫn GOLD năm 2006 khuyến khích các phác ñồ phối hợp với các thuốc gây dãn phế quản mạnh với nhau trong ñiều trị dược lý (pharmacological treatment) cho BPTNMT(13). Liều 400 mg theophylline ñược ghi nhận cho kết quả ñiều trị lâm sàng tốt trên bệnh nhân BPTNMT trong các phác ñồ cộng lực trong vài nghiên cứu trên bệnh nhân người Nhật và Trung Quốc(22,26). Nghiên cứu cũng cho thấy ñiểm số khó thở British MRC dễ dàng và dễ thực hành trong theo dõi lâm sàng về ñáp ứng ñiều trị so sánh với dựa vào FEV1-sau thuốc dãn phế quản bằng phế dung kế. Ưu ñiểm lâm sàng của ñiểm số khó thở British MRC ñã ñược báo cáo trong nhiều nghiên cứu(13,3,16). Kết luận, kết quả của 2 nghiên cứu cho thấy theophylline liều 400 mg, chia 2 lần/ ngày cách nhau 12 giờ, cho hiệu quả ñiều trị rất tốt với phác ñồ cộng lực, trên bệnh nhân COPD Việt Nam, Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 546 ñược chứng minh qua dược ñộng học và dược lực học. Theo dõi nồng ñộ thuốc ñiều trị ñóng góp tác ñộng rất lớn và hiệu quả trong thay ñổi phác ñồ ñiều trị với các bằng chứng dược lý cho bệnh nhân bị BPTNMT. Cảm ơn: Chúng tôi chân thành cảm ơn Sở Khoa Học và Công Nghệ TP Hồ Chí Minh về tài trợ cho nghiên cứu. Chúng tôi ñặc biệt cám ơn PGS.TS Mai Phương Mai và PGS.TS. Phan Thị Danh ñã hỗ trợ nghiên cứu. Chúng tôi cảm ơn SV. Trần Thị Thanh Vui và các bác sỹ khoa bệnh Hô Hấp về sự hỗ trợ trong ñiều trị bệnh nhân nghiên cứu. Chúng tôi cảm ơn BS.CKII. Nguyễn Xuân Bích Huyên, PGS.TS.BS. Trần Văn Ngọc, trưởng khoa Bệnh Hô Hấp về sự ñồng ý cho thực hiện ñề tài tại khoa. TAI LIỆU THAM KHẢO 1. Aubier M, De Troyer A, Sampson S, et al. (1981) Aminophylline improves diaphragmatic contractility. N Engl J Med; 305: 249-52. 2. Barnes PJ. (2006) Theophylline for COPD. Thorax; 61: 742-743. 3. Bestall K, Garrot PR, Garaham R, et al.(1999). Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnea scale as measure of disability in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax; 54: 581-586. 4. Busse WW, Bush RK (1985). Comparison of morning and evening dosing with a 24-hour sustained release theophylline, Uniphyl, for noctural asthma. Am J Med; 79S: 62-66. 5. Butcher MA, Frazer LA, Reddel HK, Marlin GE.(1982). Dose –dependent pharmacokinetics with single daily dose slow-release theophylline in patients with chronic lung diseases. Br. J. Clin. Pharmac, 13: 241-243. 6. Casio BG, Tsaprouni L, Ito K, et al.(2004) Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages. J Exp Med; 200: 689-695. 7. Chetty KG, Despars JA. (1991), Giron A & Light RW. Conversion of COPD patients from multiple to single dose theophylline. Serum levels and symptom comparison. Chest; 100: 1064-1067. 8. Culpitt SV, de Matos C, Russell RE, et al. (2002). Effect of theophylline on induced sputum inflammatory indices and neutrophil chemotaxis in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med; 165: 1371-6. 9. Ekias-Jones AC, Higenbotram TW, Barnes ND, Godden DJ.(1984). Sustained release theophylline in nocturnal asthma. Archives of Disease in Childhood, 59: 1159-1161. 10. Emerman CL, Connors AF, Lukens TW, May ME, Effron D.(1990) Theophylline concentrations in patients with exacerbation of COPD. Am J Emerg Med; 8(4): 289-92. 11. Fairshter RD, Lowe JE, Wilson AF.(1983). A comparative study of Uniphylline Unicortin tablets and Theo-Dur tablets in asthmatic patients. Br J Clin Pract; 23 (suppl): 68-72. 12. Fletcher CM, Elmes PC,(1959) wood CH. The significance of respiratory symptoms and the diagnosis of chronic bronchitis in a working population. BMJ; 1: 257-266. 13. Geijer RMM, Sachs APE, Verheij TJM, Kerstiens HAM, Kuyvenhoven MM, Hoes AW. (2007). Quality of life in smokers: focus on functional limitations rather than on lung function? British Journal of General Practice: 57: 477-482. 14. [GOLD] Global Initative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2006. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLB1/WHO workshop report. Bethesda, National Heart, Lung and Blood institute [on line]. Assessed 11 November 2006. URL: 15. Guyatt Gh, Townsend M, Pugsley So, et al.(1987). Bronchodilatators in chronic air-flow limitation. Effects on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir Dis; 135: 1069-74. 16. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, Ikeda A, Oga T and Izumi T.(1999). A comparison of Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2010 547 the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health-related quality of life of patients with COPD. Chest; 116: 1632-1637. 17. Hendeles L, Massanari M, Weinberger M.(1985). Update on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of theophylline. Chest; 88: 103-111. 18. Hendeles L, Massanari M, Weiberger M.(1985). Update on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of theophylline. Chest; 88: 103-111. 19. Hirano T, Yamata T, Gohda M et al. (2006), Inhibition of reactive nitrogen species production in COPD airways: comparison of inhaled corticosteroid and oral theophylline. Thorax; 61: 761-6. 20. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, Barnes PJ.(2002). A molecular mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA; 99: 8921-6. 21. Kaik G. A single dose of theophylline in the evening in chronic obstructive airway disease, Serum concentration and lung function parameter. Fortchr Med 1984, 102(43): 1120-2. 22. Kawayama T, Hoshino T, Ichiki M, Tsuda T, Kinoshita M, Takata S, Koga T, Iwanaga T, Aizawa H. Effect of add-on therapy of tiotropium in COPD treated with theophylline. International Journal of COPD 2008; 3(1): 137-147. 23. Kersjens HAM. The GOLD classification has not advanced understanding of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 212-213. 24. Kirsten DK, Wegner RE, Jorres RA, Magnussen H. Effects of theophylline withdrawal in severe chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1993; 104(4): 1101-1107. 25. Kobayashi M, Nasuhara Y, Betsuyaky T, et al. Effect of low-dose theophylline on airway inflammation in COPD. Respiratory 2004; 9: 249-54. 26. Li Jing, Zheng Jin-ping, Yuan Jin-ping, Zeng Guang-qiao, Zhong Nan-shan, Lin Cai-yuan. Protective effect of a bacterial extract against acute exacerbation in patients with chronic bronchitis accompanied by chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Chinese Medical Journal 2004, 116(6): 828-834. 27. Murciano D, Auclair MH, Pariente R, et al. A randomized, controlled trial of theophylline in patients with severe obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989, 320: 1521-5. 28. Nevenkirchen H, Wilkens JH, Oellerich M, Sybrecht GW. Nocturnal asthma: effect of once per evening dose of sustained release theophylline. Eur J Respir Dis 1985; 66: 196-204. 29. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994; 343: 1006-8. 30. Theophylline Official FDA Information, side effect and uses. www.drugs.com/pro/theophylline.html