Kháng thuốc lao và kết quả điều trị lao ở đối tượng nghiện chích ma túy mắc lao/HIV(+) bị nhiễm HTLV(+)

391 KHÁNG THUỐC LAO VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO Ở ĐỐI TƯỢNG NGHIỆN CHÍCH MA TÚY MẮC LAO/HIV(+) BỊ NHIỄM HTLV(+) Lê Văn Nhi* Mở đầu: Giống HIV-1, HTLV là căn bệnh nhiễm trùng suốt đời suy giảm miễn dịch do đồng nhiễm HIV và HTLV sẽ thúc đẩy sự tăng sinh vi khuẩn lao và tiến triển thành bệnh cảnh lâm sàng. Chiến lược phòng ngừa lây nhiễm HIV, HTLV và lao thông qua việc củng cố chiến lược ngăn chặn bệnh lao của Tổ Chức Y Tế Thế Giới ở các đối tượng có nguy cơ cao và ở bệnh nhân lao là đảm bảo việc chẩn đoán lao sớm và điều trị những người bị nhiễm HIV và HTLV, hóa trị liệu dự phòng ở đối tượng nhiễm HTLV, HIV để đề phòng bệnh lao tiến triển, và đưa ra các khuyến cáo đối với vấn đề đồng nhiễm HIV(+) HTLV(+) là các vấn đề mà Chương Trình Chống Lao cần quan tâm. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát tình trạng kháng thuốc lao và đánh giá kết quả điều trị lao ở đối tượng nghiện chích ma túy mắc lao/HIV(+) bị nhiễm HTLV(+). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu cắt ngang với 68 đối tượng nghiện chích ma túy (IDU) là lao mới / HIV(+) tại TP.HCM Kết quả: - Ở nhóm HTLV(+) các đối tượng có phản ứng lao tố dương tính hoặc âm tính đều bị kháng thuốc như nhau (p=0,259), nhưng tử vong sớm ở nhóm có phản ứng lao tố âm tính (22%-11/50%) cao hơn nhóm có phản ứng lao tố dương tính (6%-3/50) một cách có ý nghĩa thống kê (p=0,021). - Kết quả điều trị lao ở 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) thuộc đối tượng IDU mắc lao/HIV(+) khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p=0,850). - Tỷ lệ âm hóa thấp 30-40%. Thất bại, bỏ trị và tử vong sớm cao > 35% ở cả 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) (p=0,558). Kết luận: Ở bệnh nhân IDU mắc lao/HIV(+) có nhiễm HTLV(+) hoặc không nhiễm HTLV, kháng thuốc và tử vong sớm thường gặp ở giai đoạn miễn dịch nặng TCD4/mm3 <200/mm3 kháng nhiều thuốc và tử vong sớm thường có số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 nhiều ≥ 4 log copies/ml, nhất là tử vong sớm ở nhóm có phản ứng lao tố âm tính IDR < 5mm cao hơn so với nhóm có phản ứng lao tố dương tính. Kết quả điều trị lao của 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) là như nhau, với tỷ lệ âm hóa thấp 30-40%, tỷ lệ thất bại, bỏ trị và tử vong sớm cao > 35%. Từ khóa: HIV, IDR, Nghiện ma túy, HTLV, RNA, Lymphô bào T4, Lymphô bào T8; Rifampicine; Ethambutol; Isoniazide; Pyrazinamide. ABSTRACT THE DRUG RESISTANT TUBERCULOSIS AND TREATMENT OUTCOME AMONG IDU WITH TB/HIV(+) CO-INFECTED WITH HTLV Le Van Nhi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 6 - 2009: 391 - 403 Settings: Alike HIV, HTLV infection is a life long infection. The immunodepression caused by HIV and HTLV enhances the multiplication of the BK and accelerates the progression from TB infection to the disease. The STOP TB strategy of the WHO promotes the strengthen of basic activities to control TB and HIV/AIDS such as early case detection and treatment of TB and coordination of the different program. HTLV infection is a problem that NTP has to be awared. Objective: to assess preliminary the drug resistant tubeculosis and treatment outcome among IDU with * Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch TP.HCM Địa chỉ liên lạc: TS Lê Văn Nhi ĐT: Email: 392 TB/HIV co-infected with HTLV. Method: Cross sectional study with 68 IDU having new tuberculosis associated HIV and coinfected with HTLV at HCMC. Results: In HTLV(+) group, the tuberculosis drug resistant in patients who has tuberculin skin test positive is the same as that in patients who has tuberculin skin test negative (p=0.259). However, the mortality rate in patients who has tuberculin skin test negative (22% - 11/50) is higher than that in positive test patients (6% - 3/50) and that has statistically difference (p=0.021). There is no statistically difference in the treatment outcome of TB/HIV/IDU between HTLV(+) and HTLV(-) group (p=0.850). Low negative smear conversion 30 – 40%. Failure, defaulters, early death more than 35% in both HTLV(+) and HTLV(-) group (p=0.558). Conclusions: In TB/HIV/IDU patients with or without HTLV coinfection, drug resistant and early death usually occur in severe immunodepression patients with CD4<200/mm3 , poly resistant and early death occur in patient with high viral load HIV-1 more than 4 log copies/ml, especially in TST negative (TST<5mm). There is no statistically difference in the treatment outcome of HTLV(+) and HTLV(-) group. Low negative smear conversion (30 – 40%) and high failure, defaulters, early death rate in both HTLV(+) and HTLV(-) group (p=0.558) are observed. Keywords: HIV: Human Immunodeficiency Virus; IDR: Intradermal Reaction; IDU: Intravenous Drug Users; HTLV: Human T-lymphotropic Virus; RNA: Ribonucleic Acid; TCD4: Enumeration TCD4 lymphocytes; TCD8: Enumeration TCD8 lymphocytes; R: Rifampicine; E: Ethambutol; H: Isoniazide; Z: Pyrazinamide. MỞ ĐẦU Nhiều báo cáo tham luận về tình hình nhiễm HTLV tại Peru trong suốt 2 thập kỷ qua, cho thấy việc nhiễm HTLV chủ yếu có liên quan đến các thể liệt nhẹ chi dưới và nhiều biến chứng nội khoa khác. Hơn nữa theo ý kiến của các nghiên cứu hiện nay thì bệnh lý nhiễm trùng này có thể tác động lên dịch tễ lao và HIV. Các nghiên cứu cũng cho thấy đồng nhiễm lao và HTLV-1 có tỷ lệ tử vong rất cao, nếu Chương Trình Chống Lao cải thiện để chẩn đoán điều trị sớm lao và HTLV-1, thì nguy cơ tử vong có thể giảm một cách có ý nghĩa. Hơn nữa mối liên quan với các biến số khác như tuổi, phái tinh, việc làm (đặc biệt những người hành nghề mại dâm) và tử vong do lao như các nghiên cứu đã đề cập, sẽ có tác động trên vài nhóm đối tượng đặc biệt có nguy cơ cao với lao và HTLV-1(1,4,8,17,33). Các chứng cứ đưa ra giả thuyết về mối liên quan giữa HTLV-1 và lao thì cóvẻ hợp lý về mặt sinh học : hậu quả của suy giảm miễn dịch do nhiễm HTLV-1 sẽ thúc đẩy sự tăng sinh vi khuẩn lao và tiến triển thành bệnh cảnh lâm sàng. Thông tin này sẽ quan hệ mật thiết với các chiến lược và hoạt động kiểm soát lao. Tiềm lực tác động, bổ sung và tiếp cận cần thiệt bao gồm trong một tổng thể chiến lược là phòng ngừa lây nhiễm HTLV-1 và lao thông qua việc củng cố chiến lược ngăn chặn lao của Tổ chức Y Tế Thế Giới. Chiến lược này sẽ gắp bó mật thiết đối với các đối tượng có nguy cơ và cộng đồng nơi mà tần suất HTLV-1 cao cũng như đối với các quần thể bệnh nhân lao nói chung (1, 5, 8, 16, 17, 22-24, 26, 31). Các nhà lãnh đạo y tế nên tập trung vào việc đảm bảo chẩn đoán lao sớm và điều trị những người bị nhiễm HTLV-1. Vấn đề còn lại chưa được trả lời là tiềm năng hiệu quả của việc hóa trị liệu dự phòng ở đối tượng bị nhiễm HTLV-1, để đề phòng bệnh lao tiến triển, tương tự đưa ra các khuyến cáo đối với vấn đề đồng nhiễm HIV(+). Nghiên cứu được thực hiện để khảo sát tình trạng kháng thuốc lao và bước đầu đánh giá kết quả điều trị lao ở những đối tượng nghiện chích ma túy mắc lao/HIV(+) bị nhiễm HTLV(+). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang với cỡ mẫu N=60 (bù cho mất mẫu ±13%). Tổng mẫu, thu được 68, đối tượng là những người nghiện chích ma túy (IDU: Intravenous Drug Users) mắc lao/HIV(+) 393 tại TP.HCM (tất cả đối tượng nghiện chích ma túy HIV(+) bị mắc lao này là những bệnh nhân mới, bệnh nhân chưa bao giờ điều trị hoặc đã dùng thuốc lao những dưới 1 tháng). Thực hiện nghiên cứu sau luận án tiến sĩ (2003) từ năm 2004-2005(15). - Các mẫu bệnh phẩm máu (đảm bảo nguyên tắc an toàn sinh học trong khu lấy máu) từ những đối tượng nghiện chích ma túy mắc lao/HIV(+). Các mẫu không ghi họ tên, chỉ đánh mã số vào nhãn dán trên ống nghiệm, tiến hành thử nghiệm theo thể thức vào dữ liệu giấu tên và đồng thuận hợp tác phù hợp. Thực hiện chẩn đoán * Chẩn đoán huyết tương HIV(+) bằng thử nghiệm Elisa với 2 sinh phẩm Genelavia/mix và Serodia và Western Blot (WB). * Các kỹ thuật để chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV/AIDS được thực hiện trong nghiên cứu: Xét nghiệm soi kính hiển vi đàm sau khi nhuộm Ziehl-Neelsen (ZN) tìm trực khẩn kháng cồn toan AFB/đàm. Cấy đàm bằng phương pháp Loewenstein Jensen định danh BK và thực hiện kháng sinh đồ. Ứng dụng sinh học phân tử (PCR: polymerase chain reaction) trong chẩn đoán xác định vi khuẩn lao. Giải phẫu bệnh lý (mô bệnh) để chẩn đoán xác định các trường hợp lao ngoài phổi. Xquang phổi thẳng – nghiêng. Chọc dò dịch não tủy, dịch màng phổi, dịch màng tim để làm xét nghiệm sinh hóa, tế bào và vi khuẩn. * Đo phản ứng nội bì với lao tố (tuberculin) PPD-RT-23 (5TU), được đánh giá là dương tính khi ≥ 5mm (theo khuyến cáo của CDC). * Đếm số lượng tuyệt đối TCD4/mm3 bằng kỹ thuật dòng chảy với hệ thống đếm miễn dịch huỳnh quang tự động ở tất cả bệnh nhân. * Chẩn đoán huyết tương phát hiện kháng thể HTLV (Human T-cell lymphotropic virus) với sinh phẩm Vironositka HTLV-1 của hãng dược phẩm Organon Teknika – Pháp, thực hiện tại Viện Pasteur. * Định lượng RNA của HIV-1/huyết tương (log copies/ml) Xếp loại theo số lượng TCD4/mm3 : Số lượng RNA / huyết tương của HIV-1 được đo trong 2cc (ml) huyết tương ở mỗi bệnh nhân HIV(+) mẫu được mã hóa, chuyển về Trung Tâm Y tế Dự Phòng TP.HCM và tiến hành định lượng RNA của HIV-1 tại Bordeaux-Pháp. 2ml huyết tương này được đựng trong ống chứa EDTA giữ ở nhiệt độ -80oC và được đo với kỹ thuật b.DNA (branched DNA). Sử dụng kỹ thuật Quantiplex HIV-1 RNA 2.0 assay của tập đoàn Chiron San Francisco, CA. Đơn vị nồng độ RNA/huyết tượng của HIV-1 được tính bằng log copies/ml. Kỹ thuật Quantiplex HIV-RNA (Chiron) ứng dụng sự khuyếch đại phân tử lai tạo đánh dấu. * Thực hiện kháng sinh đồ gián tiếp với phương pháp tỷ lệ (kỹ thuật tỷ lệ Canetti) để đánh giá khả năng nhạy cảm với từng loại thuốc kháng lao của vi khuẩn lao đã được xác định qua môi trường cấy Loewenstein Jensen (L.J) ở bệnh nhân lao/HIV(+). Xác định tỷ lệ kháng thuốc ở bệnh nhân lao mới/HIV(+), bị nhiễm HTLV(+) Xếp loại kết quả kháng sinh đồ của bệnh nhân lao mới/HIV(+) theo số lượng TCD4/mm3, số lượng RNA/huyết tương của HIV-1 và đường kính của phản ứng lao tố. Phân tích tử vong theo số lượng TCD4/mm3 và kết quả kháng sinh đồ. * Bệnh nhân lao phổi/HIV(+): AFB(+) mới, AFB(- ) mới và lao ngoài phổi được điều trị có kiểm soát bằng phác đồ 2HRZE/6HE (theo khuyến cáo của Chương Trình Chống Lao Quốc Gia (với liều lượng từng thuốc theo khuyến cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới và Chương Trình Chống Lao Quốc Gia. H=5mg/kg (4-6mg/kg); R=10mg/kg (8- 12mg/kg); Z=25mg/kg (20-30mg/kg); E=15mg/kg (15-20mg/kg). * Với phác đồ điều trị cho bệnh nhân lao phổi mới/HIV(+) nếu vào cuối tháng thừ 2, xét nghiệm 394 đàm của bệnh nhân chưa được âm hóa, thì được tiếp tục tấn công thêm tháng thứ 3. Cuối tháng thứ 3, bất kể xét nghiệm đàm âm tính hay dương tính thì vẫn chuyển sang giai đoạn củng cố. Nếu bệnh nhân có xét nghiệm đàm vẫn dương tính ở tháng thứ 5 thì đánh giá là thất bại điều trị. Bệnh nhân sẽ được đăng ký trở lại trong nhóm thất bại điều trị và bắt đầu phác đồ tái điều trị. * Đánh giá kết quả điều trị của mỗi bệnh nhân vào cuối điều trị theo 6 loại: Lành bệnh (âm hóa): Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm đàm âm tính lúc chấm dứt điều trị hoặc 1 tháng trước lúc chấm dứt điều trị. Hoàn thành điều trị: Bệnh nhân đã hoàn tất điều trị nhưng không có bằng chứng lành bệnh (không có kết quả xét nghiệm đàm lúc chấm dứt điều trị). Thất bại điều trị: Đàm của bệnh nhân vẫn còn hoặc trở lại dương tính ở tháng thứ 5 hoặc trễ hơn ở quá trình điều trị. Chết: Bệnh nhân chết trong lúc điều trị lao (do bất cứ lý do gì). Bỏ trị: Bệnh nhân bỏ trị trên 2 tháng. Chuyển đi: Bệnh nhân chuyển đi qua đơn vị điều trị khác mà kết quả điều trị không biết được. * Cách theo dõi các bệnh nhân lao phổi mới AFB(+)/HIV(+): Xét nghiệm vi khuẩn lao lúc bắt đầu điều trị và theo dõi kết quả điều trị bằng xét nghiệm vi khuẩn lao theo khuyến cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới và Chương Trình Chống Lao Quốc Gia. Suốt quá trình điều trị của mỗi bệnh nhân AFB(+) được theo dõi chặt chẽ về vi khuẩn học vào cuối giai đoạn tấn công (vào cuối tháng thứ 2); trong lúc điều trị (vào cuối tháng thứ 4) và vào cuối cuộc điều trị (trong hoặc cuối tháng thứ 6). Lấy tối thiểu 2 mẫu đàm cho mỗi lần thử. * Theo dõi điều trị các trường hợp lao phổi AFB (-) /HIV(+): Rất cần thiết là thử đàm ở cuối tháng thứ 2 (có thể lúc đầu thử sai: Đó là AFB(+) nhưng chẩn đoán sai là AFB(-) hoặc bệnh nhân không tuân thủ điều trị). So sánh kết quả điều trị lao giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) * Tính toán thống kê: Sử dụng phần mềm thống kê Stata/SE phiên bản 10.0 để xử lý số liệu và tính toán thống kê với mức ý nghĩa p<0,05). Kết quả: Qua nghiên cứu 68 đối tượng IDU mắc lao/HIV(+), chúng tôi ghi nhận 51 trường hợp HTLV(+) và 17 trường hợp HTLV(-), tỷ lệ nam : nữ ở nhóm HTLV là 16 : 1, độ tuổi trung bình 37,62±7,16. Bảng 1: Kết quả kháng sinh đồ 1 TDMP, cấy (-) 1 lao hạch cấy (-) Tổng số chủng thử HTLV(+), n = 51 HTLV(-), n = 17 p TS TV TS TV Số chủng nhạy cảm 20 2 10 3 p = 0,116 (so sánh kháng thuốc và nhạy cảm) p = 0,166 (so sánh tử vong ở nhóm nhạy cảm) Số chủng kháng 30 12 6 2 p = 0,760 (so sánh tử vong ở nhóm kháng thuốc) Kiểu kháng Thuốc H 24 6 0,463 R 17 3 0,248 E 6 1 0,516 Kháng bất kỳ với S 23 6 0,551 H R 1 1 0,569 E S 4 1 0,243 Kháng 1 thuốc Tổng cộng H + R H + R + E 1 0,569 H + R + S (2 Ma) 10 5 2 1 0,489 (0,650) H + R + E + S 4 1 1Ma 0,818 Đa kháng (kháng thuốc ít nhất với H và R) Tổng cộng Các kiểu H + E 395 Tổng số chủng thử HTLV(+), n = 51 HTLV(-), n = 17 p H + E + S 1 0,569 R + E R + S R + E + S E + S Tổng cộng 0 20 2 10 3 0,116 1 thuốc 5 2 0,188 2 thuốc 9 4 3 1 0,946 3 thuốc 12 5 2 1 0,327 (0,650) 4 thuốc 4 1 1 0,818 Số kháng thuốc với Tổng cộng 30 12 6 2 0,116 Nhận xét: Ở nhóm HTLV(+): Nhạy cảm với thuốc lao 40% (20/50)-Tỷ lệ tử vong 10% (2/20); Kháng thuốc 60% (30/50)-Tỷ lệ tử vong 40% (12/30). Ở nhóm HTLV(-): Nhạy cảm với thuốc lao 62,5% (10/16)-Tỷ lệ tử vong 30% (3/10). Kháng thuốc 37,5% (6/16)-Tỷ lệ tử vong 33,3% (2/6). Bảng 2: Kháng thuốc và số lượng CD4 ở nhóm HTLV(+) n = 26 < 200/mm3 (2Ma) n = 20 200 – 499 n = 5 > 500/mm3 Tổng cộng HTLV(+) TS TV TS TV TS TV TS TV Nhạy 8 2 10 2 20 2 1 3 1 2 1 5 2 2 7 4 1 1 9 4 3 1 Ma 6 1 Ma 3 6 2 12 5 Kháng 4 1 3 1 4 1 Tổng cộng kháng 17 8 10 3 3 1 30 12 Đa kháng 7 3 8 3 15 6 Tử vong trong ñiều 10 3 1 50 14 n = 26 < 200/mm3 (2Ma) n = 20 200 – 499 n = 5 > 500/mm3 Tổng cộng HTLV(+) TS TV TS TV TS TV TS TV trị Ghi chú: 1 trường hợp tràn dịch màng phổi (TDMP), cấy âm tính có số lượng TCD4/200mm3. Nhận xét: Tỷ lệ tử vong sớm ở nhóm HTLV(+) là 27,45% (14/51). Kháng thuốc và tử vong thường gặp ở giai đoạn miễn dịch nặng (CD4<200/mm3), tuy nhiên sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p=0,072) khi so sánh với TCD4≥200mm3 p=0,164. Bảng 3: Kháng thuốc và số lượng CD4 ở nhóm HTLV-1(-). n = 7 < 200/mm3 n = 8 200 – 499 (1Ma) n = 2 > 500/mm3 Tổng cộng HTLV(-) TV TV TV Nhạy 5 2 5 1 0 0 10 TV 3 1 0 0 2 1 1 1 1 3 1 3 1 1 1 2 1 Kháng 4 1 Ma 1 1 0 Tổng cộng kháng 1 1 3 2 1 6 2 Đa kháng 2 1 1 3 1 Tử vong trong ñiều trị 3 1 1 16 5 Nhận xét: 1 trường hợp lao hạch cấy đàm âm tính, có số lượng CD4 < 200/mm3. Tỷ lệ tử vong sớm ở nhóm HTLV(-) = 5/17(29,41%). Kháng thuốc và tử vong gặp ở mọi giai đoạn miễn dịch (p=0,331, p=0,270). Bảng 4: Kháng thuốc và số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 ở nhóm HTLV(+) n = 51 < 2 (n = 3) 2 - < 3 (n = 10) 3 - < 4 (n = 10) 4 - < 5 (n = 24) ≥ 5 (n = 14) Tổng cộng RNA TS TV TS TV TS TV TS TV TS TV TS TV Nhạy 7 8 5 2 20 2 Kháng 1 2 1 2 1 1 5 2 Kháng 2 1 1 3 4 3 9 4 Kháng 3 2 1 1Ma 6 1Ma 3 4 1 12 5 Kháng 4 4 1 4 1 T/cộng kháng 3 1 3 1 15 5 9 4 30 12 Đa kháng 2 1 9 4 3 1 15 6 396 < 2 (n = 3) 2 - < 3 (n = 10) 3 - < 4 (n = 10) 4 - < 5 (n = 24) ≥ 5 (n = 14) Tổng cộng RNA TS TV TS TV TS TV TS TV TS TV TS TV Tử vong trong ñiều trị 3 1 0 0 10 1 23 6 14 6 50 14 Nhận xét: Có 7 trường hợp lao phối hợp (lao phổi và lao ngoài phổi), trong đó có 1 trường hợp viêm màng não mủ, một trường hợp TDMP, cấy âm tính; IDR=00mm; RNA = 4,93; CD4 = 191 và CD8=681. Kháng nhiều thuốc và tử vong thường có số lượng siêu vi nhiều ≥ 4 log copies/ml (p=0,166; p=0,358). Bảng 5: Kháng thuốc và số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 ở nhóm HTLV(-) (n=7) RNA < 2 n = 0 2 - < 3 n = 1 3 - < 4 n = 5 4 - < 5 n = 7 ≥ 5 n = 4 Tổng cộng TV TV TV TV TV TV Nhạy 1 3 3 1 3 2 10 2 Kháng 1 0 0 Kháng 2 3 1 3 1 Kháng 3 1 1 1 2 1 Kháng 4 1Ma 1 1 0 T/cộng kháng 2 4 1 6 5 1 S. hemolytique và P. aeruginosa Đa kháng 1Ma 2 1 1 3 1 TV/Đ 0 0 1 0 5 0 7 3 3 2 16 5 Nhận xét: 3 trường hợp lao phối hợp trong đó có 1 trường hợp lao phổi và lao màng não, 1 trường hợp cấy đàm có P.aeruginosa(+) và S. . hemolytique (+), 1 trường hợp lao hạch, cấy âm tính, RNA = 5,69; IDR=00; CD4 = 57, CD8 = 270. Kháng nhiều thuốc và tử vong thường có số lượng siêu vi nhiều ≥ 4 log copies/ml (p = 0,520, p = 0,178). Bảng 6: Kháng thuốc và phản ứng lao tố ở nhóm HTLV(+) n = 51 n = 20 0mm n = 4 < 5mm n = 24 5 – 10mm n = 3 > 10mm Tổng cộng IDR Kháng thuốc TV TV TV TV TV Nhạy 6 2 1 11 2 20 2 Kháng 1 1 1 2 1 2 5 2 Kháng 2 4 3 4 1 1 9 4 Kháng 3 1Ma 7 1Ma 4 5 1 12 5 Kháng 4 1 1 2 1 4 1 T/cộng kháng 13 8 3 1 13 3 1 30 12 Đa kháng 8 4 6 1 1 1 15 6 Tử vong trong ñiều trị 19 10 4 1 24 3 3 50 14 Nhận xét: Các đối tượng có phản ứng lao tố dương tính hoặc âm tính đều bị kháng thuốc (p=0,259) như nhau, nhưng tử vong ở nhóm phản ứng lao tố âm tính (22%-11/50) cao hơn dương tính (6%-3/50) (p=0,021). Bảng 7: Kháng thuốc và phản ứng lao tố ở nhóm HTLV(-) n = 17 0mm n = 8 10mm n = 1 Tổng cộng IDR Kháng thuốc TV TV TV TV TV Nhạy 5 3 5 10 3 Kháng 1 Kháng 2 2 1 1 3 1 Kháng 3 1 1 1 2 1 397 0mm n = 8 10mm n = 1 Tổng cộng Kháng 4 1Ma 1* 1 T/cộng kháng 2 3 2 1 6 2 Đa kháng 2 1 3 1 Tử vong trong ñiều trị 7 3 8 2 1 16 5 Ghi chú (*): 1 lao hạch IDR=00mm, cấy âm tính Nhận xét: Các đối tượng có phản ứng lao tố dương tính hoặc âm tính đều bị kháng thuốc (p=0,151) và tử vong (p=0,595) như nhau. Bảng 8: Trung bình và độ lệch chuẩn của số lượng CD4 và CD8 của 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) sắp xếp theo kết quả xét nghiệm đàm. HTLV(+) n = 50* HTLV(-) n=16* p CD4 = 236,92 ±164,87 n = 37 CD4 = 244,62 ±24,34 n = 13 0,8936 AFB(+) C (+) CD8 = 923,68 ±465,03 n = 37 CD4 = 892,15 ±89,76 n = 13 0,8365 CD4 = 220,15 ±188,34 n = 13 CD4 = 414 ±203,96 n = 3 0,1347 AFB(-) C (+) CD8 = 992,15 ±399,20 n = 13 CD4 = 1120 ±456,96 n = 3 0,6322 Ghi chú: Ở nhóm HTLV(+) có 1 trường hợp TDMP, cấy âm tính, có số lượng CD4 = 191/mm3, CD8 = 681, IDR=00mm; Ở nhóm HTLV(-) có 1 trường hợp lao hạch, cấy âm tính, có số lượng CD4 = 57/mm3, CD8 = 270/mm3. IDR=00mm. Bảng 9: Trung bình và độ lệch chuẩn của số lượng RNA trong huyết tương của 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-), sắp xếp theo kết quả xét nghiệm đàm. HTLV(+) n = 50 HTLV(-) n=16 p AFB(+) C (+) 4,41 ± 0,97 n = 37 4,23 ± 0,79 n = 13 p = 0,5504 AFB(-) C (+) 4,32 ± 0,87 n = 13 4,10 ± 0,79 n = 3 p = 0,6953 Ghi chú: Ở nhóm HTLV(+) có 1 trường hợp TDMP có số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 là 4,93 và trong nhóm HTLV(-) có 1 trường hợp lao hạch có số lượng RNA trong huyết tương là 5,69. Bảng 10: Kết quả điều trị lao của 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) Đối tượng Kết quả ñiều trị HTLV(+) n = 51 HTLV(-) n=17 p Âm hóa 17 7 0,558 Hoàn thành 11 4 0,866 Thất bại 4 0 0,234 Bỏ trị 1 0 0,561 Chuyển 4 1 0,789 Tử vong 14 5 0,876 Pearson χ2 = 1,9953 p = 0,850 Nhận xét: Kết quả điều trị lao của 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p = 0,850). 398 Bảng 11: So sánh trung bình số lượng CD4, CD8, số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 và tử vong giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) bị mất dị ứng (IDR=00mm), n = 28 IDR = 00mm p HTLV (+) n = 20 HTLV(-) n = 8 0,569 CD4 ( X ± SD) 135,25 ± 100,15 182,375 ± 192,70 0,3999 CD8 ( X ± SD) 707,45 ± 266,62 610,5 ± 326,67 0,4220 Số lượng RNA (log copies/ml) 4,829 ± 0,62 4,69 ± 0,85 0,6339 Tử vong 10/20 (50%) 3/8 (37,5%) 0,549 Nhận xét: Ở nhóm mất dị ứng IDR = 00mm, trung bình số lượng CD4, CD8, số lượng RNA (log copies/ml) cũng như tỷ lệ tử vong khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 12: So sánh kết quả điều trị lao ở nhóm IDR=00 bị nhiễm HTLV(+) và HTLV(-) IDR = 00mm Đối tượng Kết quả ñiều trị HTLV(+) n = 20 HTLV (-) n = 8 0,569 Âm hóa 4 2 1,000 Hoàn thành 4 3 0,371 Thất bại 1 0 Bỏ trị 1 0 Chuyển 0 0 Tử vong 10 3 0,686 Pearson χ2 : 1,7590 p = 0,780 Nhận xét: Kết quả điều trị lao ở nhóm IDR = 00mm bị nhiễm HTLV (+) và không nhiễm HTLV, khác nhau không có ý nghĩa thống kê. BÀN LUẬN Kháng thuốc lao Từ năm 1990, các trung tâm kiểm soát và phòng ngừa dịch bệnh Hoa Kỳ (CDC) đã tham gia nghiên cứu và rút kinh nghiệm được từ 12 điểm bùng phát đa kháng thuốc tại Hoa Kỳ, liên quan đến các bệnh nhân trong bệnh viện, các nhân viên sức khỏe, những người cùng ở chung trại giam, nhân viên canh trại giam và các thân chủ trong đơn vị điều trị các chất gây nghiện, có gần 300 bệnh nhân bị đề kháng thuốc, khoảng 230 bệnh nhân đã chết. Những điểm bộc phát đa kháng thuốc đã từng tập trung ở bang New York, bao gồm thành phố New York và Florida. Và đa kháng thuốc ở bệnh nhân lao/HIV(+) và những người tiếp xúc với họ cũng đã từng được báo cáo ở Michigan (CDC) cũng như ở Pháp và Italy. Từ những điểm bộc phát đa kháng thuốc trên đã mô tả được vài đặc trưng chung như chúng có liên quan đến những bệnh nhân HIV(+) bị giam, nhốt chung trong những môi trường chật hẹp như các trại giam hoặc ở chung trong những bệnh viện. Vi khuẩn kháng thuốc lao thường là hậu quả của việc đã thiếp lập nên các phác đồ điều trị yếu hoặc do giám sát điều trị kém cỏi. Hậu quả của những đề kháng do các sai lầm này là tạo nên đề kháng Isoniazide rất cao, có thể lên tới 25-30% nơi các trường hợp lao mới, và đã gặp ở nhiều nơi trên thế giới, xa hơn nữa, quan trọng không phải là con số mà bi thảm hơn là đã có khuynh hướng bùng nổ đa kháng thuốc xảy ra ở bệnh nhân nhiễm HIV tại Hoa Kỳ. Trong vài trường hợp, những vi khuẩn kháng thuốc này đã đề kháng với nhiều loại thuốc 399 có trường hợp kháng tới 7 thứ thuốc. Do kháng thuốc, tỷ lệ tử vong đã lên tới 85% trong vòng 1 đến 4 tháng sau khi chẩn đoán. Sự xuất hiện của đa kháng thuốc lao (MDR-TB) ở bệnh nhân lao/HIV(+) được sắp xếp như một trong các sự kiện quan trọng nhất đối với sức khỏe cộng đồng trong nhiều năm qua. Các trường hợp đa kháng thuốc lao thường gặp ở bệnh nhân HIV(+) và có tỷ lệ tử vong cao từ 70-90%, có thời gian sống còn cực ngắn (trung bình từ 4-16 tuần từ lúc chẩn đoán đến lúc tử vong)(15, 18-21, 25, 28-30). Tỷ lệ kháng thuốc: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận trong 68 đối tượng lao mới / HIV(+), tỷ lệkháng thuốc chung là 52,9% (36/68), trong đó tỷ lệ nhiễm Mt là 95,6% (65/68) và nhiễm Ma là 4,41% (3/68). Tỷ lệ kháng thuốc ở nhóm HTLV(+) là 58,8% (30/51) so với 35,3% (6/17) ở bệnh nhân HTLV(-) nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê p = 0,116 khi so sánh giữa 2 nhóm với nhau. Tỷ lệ kháng một thuốc với H (INH) hoặc S (SM) và các kiểu kháng thuốc khác cũng không khác biệt giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) (p > 0,05). Kể cả số kháng với 1, 2, 3 hay 4 loại thuốc cũng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) giữa. HTLV(+) và HTLV(-). Theo dõi về tử vong trong điều trị ở bệnh nhân bị kháng thuốc cho thấy tỷ lệ tử vong trong điều trị ở nhóm bị kháng thuốc hay còn nhạy cảm với thuốc kháng lao là như nhau 27,5 (14/51) so với 29,4 (5/17) sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (Bảng 1) p > 0,05. Ở nhóm HTLV(+), kháng thuốc và tử vong sớm thường gặp ở giai đoạn miễn dịch nặng CD4 < 200/mm3, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,072, p = 0,16) khi so sánh giữa các giai đoạn miễn dịch với nhau CD4 < 200/mm3, CD4 : 200-499/mm3 và CD4 > 500/mm3 (Bảng 2). Nhưng ở nhóm HTLV(-) thì kháng thuốc và tử vong sớm lại gặp ở mọi giai đoạn miễn dịch nhưng điều này không có ý nghĩa thống kê (p=0,331 và p=0,270) (Bảng 3). Khi khảo sát mối liên quan giữa kháng thuốc và số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 ở nhóm HTLV(+), chúng tôi ghi nhận kháng nhiều thuốc (từ 2-4 thuốc) và tử vong sớm thường có số lượng siêu vi trong huyết tương nhiều ≥ 4 log copies/ml, nhưng sự khác không có ý nghĩa thống kê (p = 0,166 và p = 0,358) (Bảng 4). Tương tự khảo sát ở nhóm HTLV(-) cũng cho thấy nhóm kháng nhiều thuốc và tử vong sớm cũng có số lượng siêu vi nhiều. ≥ 4 log copies (p = 0,520 và p = 0,178) (Bảng 5). Và khi sắp xếp kháng thuốc theo đường kính của phản ứng lao tố, cho thấy ở nhóm HTLV(+) các đối tượng có phản ứng lao tố dương tính hoặc âm tính đều bị kháng thuốc như nhau (p = 0,259) nhưng tử vong sớm ở nhóm có phản ứng lao tố âm tính (22% - 11/50) cao hơn nhóm có phản ứng lao tố dương tính (6% - 3/50) một cách có ý nghĩa thống kê (p = 0,021). (Bảng 6) và ở nhóm HTLV (-) cho thấy các đối tượng có phản ứng lao tố dương tính hoặc âm tính đều bị kháng thuốc (p = 0151) và tử vong (p = 0,595) cũng như nhau (Bảng 7). Kết quả điều trị lao có kiểm soát trong Chương Trình Chống Lao với phác đồ hóa trị liệu lao ngắn ngày Âm hóa đàm Nhiều công trình nghiên cứu đã gợi ý rằng, tỷ lệ lao AFB(+) thường thấp ở bệnh nhân lao/HIV(+). Tuy nhiên trong nhóm bệnh nhân này kết quả xét nghiệm có thể có tỷ lệ âm tính giả rất cao. Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ cấy dương tính trong các trường hợp lao AFB(-)/HIV(+) là 16/16 (100%) (Bảng 8). Đặc biệt để đánh giá hiệu quả kinh tế điều 400 trị lao AFB(-)/HIV(+) là cực kỳ khó khăn. Không có một dữ kiện chắc chắn nào cho biết về lợi ích trực tiếp của việc điều trị hoặc lợi ích do giảm lây lan. Trong khi chưa có một thông tin nào thì chỉ có thể biện dẫn rằng: giống như lao AFB(-)/HIV(-), một tỷ lệ có thể tiến triển trở thành AFB(+). Phòng ngừa sự tiến triển của nhóm bệnh lao AFB(-)/HIV(+) thành lao AFB(+)/HIV(+) là cần thiết. Trong thời kỳ chưa có HIV các bệnh nhân lao AFB(-) có kết quả điều trị lao tốt. Tuy nhiên ở bệnh nhân lao AFB(-)/HIV(+) thường có tình trạng suy giảm miễn dịch nặng hơn so với bệnh nhân lao AFB(+)/HIV(+) và thường có kết quả điều trị xấu và có tử suất cao. Do những lý do này, các bệnh nhân có triệu chứng hô hấp như lao và được nghĩ là HIV(+) nên được xem xét cẩn thận để phát hiện và điều trị lao sớm. Các Chương Trình Chống Lao, với sự hỗ trợ của Hiệp Hội Chống Lao và Bệnh Phổi Thế Giới, nhận xét thấy nơi mà số mắc HIV tăng nhanh, tỷ lệ chuyển âm đàm sau khi điều trị không thay đổi và giống nhau ở những nơi có tỷ lệ nhiễm HIV(+) cũng như ở những nơi mà HIV không phổ biến. Xét nghiệm vi khuẩn học đáng tin cậy và việc theo dõi kết quả điều trị bằng vi khuẩn học ở bệnh nhân lao cấu thành cơ sở của việc phân tích đoàn hệ (cohort analysis) của tất cả bệnh nhân lao phổi AFB(+) thu dung điều trị. Đàm chuyển âm sau giai đoạn tấn công của điều trị được xem là một tham số quan trọng của Chương Trình Chống Lao. Theo dõi điều trị, bệnh nhân lao/HIV(+) được điều trị với phác đồ có Rifampicin đáp ứng điều trị thường là tốt và có sự cải thiện về mặt vi khuẩn học, lâm sàng và hình ảnh Xquang tốt giống bệnh nhân lao/HIV(-). Tuy nhiên, các bệnh nhân lao/HIV(+) có tỷ lệ tử vong sớm do lao và do các nguyên nhân khác cao trong lúc điều trị hơn là lúc sau khi được âm hóa đàm, khi mà bệnh lao của họ được cải thiện về mặt vi khuẩn học và lâm sàng (6, 7, 10-15). Đa số các tử vong đó có liên quan đến việc chẩn đoán lao quá muộn. Bảng 2 và bảng 3 cho thấy: - 89,71% (61/68) đến với cơ sở y tế ở giai đoạn suy giảm miễn dịch nặng TCD4<500mm3 trong đó 48,53% (33/68) ở giai đoạn tiến triển HIV trầm trọng TCD4<200/mm3 và 60,61% (20/33) có TCD4<100/mm3, tử vong trong điều trị 75% (15/20) trong vòng từ 2 ngày đến dưới 2 tháng và 100% (5/5) số bệnh nhân còn lại tử vong ngay sau khi vừa hoàn tất điều trị. Nghiên cứu của chúng tôi cũng ghi nhận: - 14,71% (10/68) các trường hợp lao phối hợp nhiều cơ quan: lao phổi – màng phổi – màng bụng và lao hạch hoặc lao màng não – phổi – màng phổi hoặc màng phổi – màng bụng – màng tim. - 6% (4/68) có các bệnh lây nhiễm qua đường tình dục (lậu, giang mai, hột xoài... ) đang điều trị. - Và 3% (2/68) hiện diện đồng thời các nhiễm trùng khác ngoài lao: viêm màng não mủ, viêm màng não do nấm C.neoforman, Toxoplasmose não, mủ màng phổi do P.aeruginose và S. hemolytique. - Tiêu chảy kéo dài 94% (64/68) và nấm miệng họng hoặc nấm da toàn thân 85,3% (58/68), tần suất xuất hiện tăng dần khi suy giảm miễn dịch càng nặng (p < 0,05). Nhưng không khác nhau giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-). Khi so sánh các giai đoạn miễn dịch giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) nghiên cứu ghi nhận sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p = 0,782), tương tự so sánh khuynh hướng tần suất số lượng RNA trong huyết 401 tương của HIV-1 và đường kính phản ứng lao tố giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) cũng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p=0,317) và p=0,677). Trung bình và độ lệch chuẩn của số lượng CD4/CD8, số lượng RNA trong huyết tương của HIV-1 ở 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) khảo sát theo kết quả xét nghiệm đàm AFB(+) và AFB(-) (nhưng cấy dương tính) cho thấy sự khác nhau không có ý nghĩa thống kế (p > 0,05) và ở đối tượng IDU mắc lao/HIV(+) bị nhiễm HTLV(+) hoặc không nhiễm HTLV đều ở giai đoạn miễn dịch nặng CD4 4 log copies/ml. (Bảng 8 và Bảng 9). Tử vong lao/HIV(+) cao do bệnh cảnh lâm sàng lao và bệnh lý HIV(+) nặng nề (theo giai đoạn miễn dịch của bệnh nhân) và tình trạng kháng thuốc. Do vậy, phương tiện quan trọng nhất trong tầm tay để rút ngắn sự tác động của nhiễm HIV trên tình hình lao ngày nay là duy trì cho được và một cách cẩn thận tỷ lệ lành bệnh cao (>85%) và tỷ lệ phát hiện các trường hợp lao phổi AFB(+) cao (70%). Tái phát – thất bại Các chứng cứ từ Kenya cho thấy hơn nửa số bệnh nhân lao AFB(+)/HIV(+) khi điều trị có thể tái phát sau 18 tháng. Và khi theo dõi điều trị, tỷ lệ tái phát là 3,6% người/năm được ghi nhận ở bệnh nhân HIV(+) tại San Francisco, có lẽ không khác khi so sánh với bệnh nhân HIV(-). Tuy nhiên, sự gia tăng tỷ lệ tái phát đã từng được báo cáo tại Kinshasa và Nairobi nơi mà phác đồ có chứa Rifampicin không được sử dụng. Từ khi sự suy giảm miễn dịch là cơ sở gây nên sự tái hoạt lao tồn tại dai dẵng sau điều trị, điều ngạc nhiên là tái phát lại không thường gặp hơn ở bệnh nhân HIV(+) khi hoàn tất cuộc điều trị. Tử vong cao có thể là một lý do tại sao tái phát không thường gặp. Phần lớn những trường hợp thất bại hay tái phát có liên quan đến việc điều trị không được giám sát. Vấn đề là những bệnh nhân lao/HIV(+) phần nhiều khó giữ được điều trị đều đặn. Như vậy do thiếu hẳn “lề an toàn” trong điều trị lao ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, đòi hỏi một mô hình hoạt động tích cực như điều trị lao có kiểm soát (DOTS: Directly Observed Treatment Short Course) sớm, ngay khi được chỉ định phác đồ điều trị(14). Những bệnh nhân tái phát và thất bại trong nghiên cứu này không có vấn đề về sự tuân thủ điều trị và về chế độ kiểm soát điều trị mà tình trạng kháng thuốc đã góp phần biện dẫn nguyên nhân cho các trường hợp thất bại hay tái phát này, nhất là đa kháng thuốc lao hoặc nhiễm phải Ma (Mycobacterium atypique) ở bệnh nhân lao/HIV(+) được theo dõi điều trị trong nghiên cứu. Tuy nhiên vẫn ghi nhận được vài trường hợp thất bại không liên quan đến kháng thuốc, kháng sinh đồ hoàn toàn thụ cảm. Như một trường hợp lao kê, có đàm AFB(+) 1+, 2+; số lượng tuyệt đối TCD4 là 30/mm3, TCD4: 533/mm3, TCD3 : 602/mm3, suy kiệt rất nặng với các biểu hiện lâm sàng liên quan đến bệnh lý nhiễm HIV(+) nặng nề: sốt cao kéo dài liên tục, tiêu chảy không cầm, nấm miệng và hậu môn, hạch dưới hàm, nách, bẹn, loét da rộng nặng ở mặt trước hai cẳng chân, xét nghiệm đàm còn dương tính liên tiếp ở tháng thứ 2, thứ 3 và cuối tháng 4, bệnh nhân đã tử vong sau 4 tháng điều trị lao. Do vậy nên luôn nghĩ rằng, cuộc điều trị có vẻ như thất bại hoặc tái phát có thể là do nguyên nhân khác liên quan đến bệnh cảnh HIV có thể không phải là do lao (kháng thuốc, không tuân thủ chế độ kiểm soát điều trị). 402 Tuy khuynh hướng tái phát ở bệnh nhân lao/HIV(+) cao hơn lao/HIV(-), thời gian tái phát ngắn, tử vong khi bị tái phát nhiều. Nhưng trong khi chờ đợi các phác đồ rất hiệu quả để điều trị siêu vi (HAART-Highly Active Anti Retroviral Therapy) rất đắt tiền được phổ biến rộng rãi thì việc điều trị lành những bệnh nhân lao/HIV(+) nhất là bệnh nhân lao AFB(+)/HIV(+) với các thuốc lao hiện có và với giá thành rẻ có thể phòng tránh lây lan cho cộng đồng vì âm hóa được nguồn lây. Tỷ lệ thất bại điều trị và tái phát cao sẽ làm tăng gánh nặng kinh phí cho ngành y tế và Chương Trình Chống Lao về chi phí chăm sóc và điều trị vốn đã han hẹp. Tử vong ở bệnh nhân lao/HIV(+) Các nghiên cứu về phẫu tích tử thi xác định để ghi nhận các nguyên nhân của tử vong cao ở bệnh nhân lao/HIV(+) chưa từng được thực hiện. Tại Nairobi, hầu hết tử vong cao xảy ra sau tháng đầu tiên của điều trị lao, dường như không phải do lao mà do các biến chứng khác liên quan đến HIV, đặc biệt là nhiễm trùng huyết do vi khuẩn không phải là vi khuẩn lao cũng cho thấy ở bệnh nhân lao/HIV(+) điều trị lao, ¾ số tử vong do lao xảy ra trong tháng đầu tiên của điều trị. Góp phần cho tỷ lệ tử vong cao xảy ra ở bệnh nhân lao/HIV(+) là nguyên nhân của đa kháng thuốc do lao. Mặc dù hóa trị liệu lao ngắn ngày mang lại kết quả tốt trong việc âm hóa đàm và ngăn ngừa tái phát, tỷ lệ tử vong do lao ở những bệnh nhân HIV(+) tại Phi Châu vẫn còn cao hơn ở bệnh nhân HIV(-)(14). Trong một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu, Whalen đã so sánh tần suất (số mới mắc) các nhiễm trùng cơ hội và thời gian sống còn của bệnh nhân nhiễm HIV(+) với lao và bệnh nhân HIV không bị lao, với số lượng tuyệt đối TCD4/mm3 giống nhau. Những bệnh nhân HIV/lao nào có nhiều bệnh nhiễm trùng cơ hội hơn sẽ có thời gian sống còn ngắn hơn (2, 3, 9, 27). Nhưng phần lớn người bị bệnh liên quan đến nhiễm HIV, không được điều trị kháng siêu vi, không được sử dụng hóa dự phòng thường qui chống lại các bệnh nhiễm trùng, không có được các điều kiện thuận lợi để chẩn đoán như viêm phổi do Pneumocystis jirovecci hoặc bệnh Toxoplasmose não và hơn nữa không có thuốc đặc hiệu thường qui tại các cơ sở y tế để điều trị các bệnh phổ biến như viêm màng não do nấm Cryptococcus ngay cả nấm C.albicans. Những yếu tố nào quyết định sự gia tăng tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân nhiễm HIV1 vẫn còn chưa rõ. Phần lớn có lẽ thứ phát do những rối loạn khác có liên quan đến sự nhiễm HIV, thường xảy ra ở các đối tượng HIV(+) như tiêu chảy kéo dài dẫn đến suy dinh dưỡng, Sarcome Kaposi tiến triển, thiếu máu nặng hoặc các nhiễm trùng cơ hội khác đang hiện diện mà không được phát hiện. Qua các nghiên cứu gần đây, điều này đã được khẳng định và chứng minh, hầu hết tử vong xảy ra sau khi đàm đã chuyển âm và khi bệnh lao đã có những cải thiện trên lâm sàng(14); do đó có thể khẳng định rằng bệnh lao không phải là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong. Chương Trình Chống Lao do đó cần chẩn đoán bệnh sớm và có khả năng chẩn đoán cũng như điều trị các bệnh nhiễm trùng không do lao. Và trong quản lý bệnh nhân HIV, mục tiêu là phát hiện và điều trị các bệnh có liên quan nhiễm HIV. So sánh kết quả điều trị lao ở 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) ở đối tượng IDU mắc lao/HIV(+) khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,850 khi phân tích đoàn hệ dựa trên 6 loại: lành bệnh (âm hóa), hoàn thành điều trị, thất bại điều trị, chết, bỏ trị và chuyển đi, vào cuối giai đoạn điều trị, nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ âm hóa ở đối tượng IDU mắc lao/HIV(+) 403 dù có nhiễm HTLV(+) hay không nhiễm HTLV là rất thấp chỉ từ 30-40% do tỷ lệ thất bại, bỏ trị và tử vong cao ở nhóm HTLV(+) là 37,25% (19/51) và ở nhóm HTLV(-) là 29,41% (5/17) p=0,558 (Bảng 10). Và khảo sát ở nhóm mất dị ứng (IDR=00mm) cho thấy số lượng CD4/CD8, số lượng RNA trong huyết tương của RNA-1, và tử vong giữa 2 nhóm HTLV(+) và HTLV(-) cũng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p>0,05) (Bảng 11). Kết quả điều trị lao ở nhóm mất dị ứng là như nhau khi so sánh giữa HTLV(+) và HTLV(-) (Bảng 12). Các chương trình kiểm soát lao ở các nước có tỷ lệ HIV cao sẽ rất nặng nề, do sự gia tăng quá mức các trường hợp lao sau dịch HIV. Điều này sẽ tăng gánh nặng cho nguồn kinh phí về chẩn đoán và điều trị. Các bệnh nhân lao/HIV(+) thường sẽ có các bệnh khác cần chú ý, để phát hiện và điều trị mà các phương tiện có thể không có sẵn. Việc sử dụng thuốc lao sẽ gia tăng ngoài sự giám sát trực tiếp của Chương Trình Chống Lao, khi cần nhập viện bệnh nhân để điều trị. Điều này có thể dẫn đến làm giảm các nguyên tắc chuẩn trong điều trị, các tiêu chuẩn điều trị trái ngược và sự tuân thủ điều trị kém là tất cả các yếu tố nguy cơ cho sự phát triển đề kháng thuốc. Cuối cùng nhưng rất quan trọng là tinh thần nhuệ khí của nhân viên Chương Trình Chống Lao có thể bị suy sụp bởi vì sự gia tăng quá tải các trường hợp bệnh lao, kết hợp với tỷ lệ tử vong cao có thể làm giảm niềm tin của cộng đồng vào Chương Trình Chống Lao. Mặc dù những năm gần đây việc đưa vào sử dụng thuốc kháng siêu vi ở các nước phát triển đã làm giảm đáng kể tử lệ tử vong, cải thiện và kéo dài cuộc sống cho bệnh nhân HIV(+). Tuy nhiên điều này không phải lúc nào cũng dễ dàng thực hiện ở mọi nơi, nhiều tác giả đã ghi nhận có nhiều khó khăn xung quanh việc sử dụng thuốc kháng siêu vi ở các nước nghèo trong các nước đang phát triển (6, 7, 9, 27): 1. Thuốc rất mắc tiền. 2. Các giá thành cho điều trị liên tục rất lớn vì phải điều trị suốt đời. 3. Phác đồ thuốc điều trị phức tạp. 4. Phản ứng phụ rất cao. 5. Có lẽ thiếu sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân dẫn đến kháng thuốc rất cao. 6. Sự cung cấp thuốc không đáng tin cậy và hệ thống phân phối thuốc kém cõi. 7. Cơ sở chăm sóc sức khỏe không đủ trình độ cơ bản để theo dõi điều trị kháng siêu vi. Nghiên cứu này còn nhiều hạn chế do cỡ mẫu không đủ lớn để đánh giá được sự phối hợp của HTLV với sự gia tăng mức độ nặng của bệnh lao và nghiên cứu chỉ trên đối tượng nghiện chích ma túy (IDU) mắc lao/HIV(+), chưa nghiên cứu trên đối tượng bệnh lao đơn thuần hoặc ở đối tượng lao/HIV(+) không phải là IDU và thời gian theo dõi còn ngắn (8 tháng). KẾT LUẬN Ở bệnh nhân lao/HIV(+) có nhiễm HTLV(+) hoặc không nghiễm HTLV kháng thuốc và tử vong sớm thường gặp ở giai đoạn miễn dịch nặng CD4<200/mm3 (p = 0,072 và p = 0,164) kháng nhiều thuốc và tử vong sớm cũng thường có số lượng RNA của HIV-1 trong huyết tương nhiều ≥ 4 log copies/ml (p = 0,116 và p = 0,358), đặc biệt tử vong sớm ở nhóm có phản ứng lao tố âm tính IDR< 5mm (22%) cao hơn so với nhóm có phản ứng lao tố dương tính (6%) một cách có ý nghĩa thống kê (p = 0,021). Phân tích đoàn hệ kết quả điều trị lao của nhóm HTLV(+) và HTLV(-) thuộc đối tượng IDU mắc lao/HIV(+) cũng khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Ở nhóm HTLV(+) điều trị lao có tỷ lệ âm hóa thấp 30-40% do thất bại, bỏ trị và tử vong sớm cao > 35% so với HTLV(-) (p = 0,558). 404 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alarcon J. O, Friedman H.B, Montano S.M, Zunt J.R, Holmes K.K., Quinnan G.V.Jr. (2006). High endemic of human T-cell lymphotropic virus type I among pregnant women in Peru. J. Acquir Immune Defic. Syndr; 52: 604-609 2. Dalcolmo M.P., Cardoso R.L., Callado A.C.C., Perera A.D., Grinzstein B., Conde H. Jr, Schecter M., Kristie A.L. (1995), “Validation of AIDS clinical case definitions among HIV seropositive patients with tuberculosis: preliminary results”, Tub and lung dis suppl 2, pp.450-PA12 3. Daley C.L. (1995), “The typically” atypical “radiographic presentation of TB in advanced HIV disease”, Tub and lung dis, vol 76, 475-476. 4. Fleury H.J.A (1999) Virologie humaine. 3ç édition pp.149-151 5. Harrington W. Jr. (1997) Co-infection of tuberculosis and HIV/HTLV retroviruses: frequency and prognosis among patients admitted in a Brazilian hospital, Braz J Infect Dis No1; pp: 31-35 6. Harries A.D., (2000), “Applying advances to the developing world for TB and HIV control”, Int J Tuberc lung Dis 4(2), pp.S65-S70. 7. Jenny Avital E.R. (2000), “Patient preferences, not drug interactions, are the major impediments to the delivery of highly active antiretroviral therapy (HAART) to HIV/TB dually infected patients”, Int J Tuberc Lung Dis 4(2), abst.17, pp.S94-S95. 8. Kaplan J E, Camara T, Hanne A, Green D, Khabbaz R, Le-Guenno B, (1994). Low prevalence of human T-lymphotropic virus type I among patients with tuberculosis in Senegal. J Acquir Immune Defic Syndr; 7: 418-420. 9. Lauria L., Cavalcante S.C., (2000), “Reduction of AIDS – related tuberculosis cases associated with antiretroviral therapy (ART) in Rio de Janeiro, Brazil”, Int. J. Tuberc Lung Dis 4(2), abst 21, pp.S96. 10. Lê Văn Nhi, Lộc Thị Quý (1996), “Theo dõi tỷ lệ HIV(+) ở bệnh nhân lao nhập viện tại Trung Tâm Phạm Ngọc Thạch và thu dung điều trị tại 12 quận huyện thành phố Hồ Chí Minh từ năm 1993 đến 1995”. Nội san lao và bệnh phổi, Tổng hội Y Dược học Việt Nam – Hà Nội, Tập 22, tr.79-88. 11. Lê Văn Nhi, Lộc Thị Quý, Nguyễn Việt Cồ (2001), “Một số nhận xét ban đầu về mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, hình ảnh Xquang phổi và số lượng CD4 ở bệnh nhân lao/HIV(+)”, Y học TP. Hồ Chí Minh, Trường đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, Tập 5, số 1, tr.42-48. 12. Lê Văn Nhi, Lộc Thị Quý (1996), “Khảo sát sự nhiễm HIV ở bệnh nhân lao – bệnh phổi nhập viện Trung Tâm Phạm Ngọc Thạch”, Nội san lao và bệnh phổi – Tổng hội Y Dược học Việt Nam – Hà Nội, Tập 22, tr.68-78. 13. Lê Văn Nhi, Phạm Duy Linh, Nguyễn Thị Ngọc Lan (1995), “Kết quả bước đầu nghiên cứu đặc điểm về gien và kháng nguyên cua HIV-1 ở thành phố Hồ Chí Minh”, Nội san lao và bệnh phổi – Tổng hội Y Dược học Việt Nam – Hà Nội, Tập 18, tr.79-87. 14. Lộc Thị Quý, Lê Văn Nhi, Nguyễn Việt Cồ (2001), “Nhận định ban đầu về đáp ứng điều trị lao ở bệnh nhân lao/HIV(+) tại thực địa”, Y học TP. Hồ Chí Minh, Trường đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, tập 5(2), tr.110-118. 15. Lê Văn Nhi (2003). Nghiên cứu dịch tễ và các hình thái lâm sàng lao/HIV(+) tại TP. HCM. Luận án tiến sĩ y học 2003. 16. Manns A, Hisada M, La Grenade L. (1999). Human T-lymphotropic virus type I infection. Lancet; 353: 1951-1958. 17. Marinho J, Galvao Castro B, Rodrigues L C, Barreto M L. (2005). Increased risk of tuberculosis with human T-lymphotropic virus-1 infection: a case-control study. J Acquir Immune Defic Syndr; 40: 625-628. 18. March F., Garriga X., Rodriguez P., et al., (1997), “Acquired drug resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates recovered from compliant patients with human immunodeficiency virus associated tuberculosis”, Clin Infect Dis 25, pp. 1044-1047. 19. Munsiff S.S., Joseph S., Ebrahimzadeh A., Frieden T.R. (1997), “Rifampin-monoresitant tuberculosis in New York City, 1993-1994”, Clin Infect Dis 25, pp. 1465-1467. 20. Nakata K., Rom W.N., Honda Y., et al., (1997), “Mycobacterium tuberculosis enhances immunodeficiency virus-1 replication in the lung”, Am J Respir Crit Care Med 155, pp. 996-1003. 21. Nolan C.M., Williams D.L., Cave M.D., et al., (1995), “Evolution of rifampin resistance in human immunodeficiency virus- associated tuberculosis”, Am J Respir Crit Care Med 152, pp. 1067-1071. 22. Proietti F A, Carneiro-Proietti A B, Catalan-Soares B C, Murphy E L. (2005) Global epidemiology of HTLV-1 infection and associated diseases. Oncogene; 24: 6058-6068. 23. Seaton R. A. (1997). Tuberculosis and human T-cell lymphotropic virus type 1 infection. Clin Infect Dis No24; p.1026. 24. Suarez Pedro Guillermo (2007), Association between HTLV-1 infection and pulmonary tuberculosis : another challenge for National Tuberculosis Program? Int J Tuberc Lung Dis 11 (10): 1048. 25. Schluger N.W. (2000), “The impact of drug resistance on the global tuberculosis epidemic”, Int J Tuberc Lung Dis 4(2), pp.S71-S75. 26. Verdonck K., González E., Henostroza G., Nabeta P., Llanos F., Cornejo H., Vanham G., Seas C., Gotuzzo E. (2007). HTLV- 1 infection is frequent among out-patients with pulmonary tuberculosis in northern Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis 11(10): 1066-1072. 27. Whalen C., Okwera A., Johnson J., et al., (1996), “Predictors of survival in human immunodeficiency virus infected patients with pulmonary tuberculosis”, Am J Respir Crit Care Med 153, pp. 1997-1981 28. World Health organization (1994), “Anti-tuberculosis drug resistance in the world. The WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance”, Geneva WHO and IUATLD (Paris) WHO/TB/97.229. 405 29. World Health Organization (2008), “Anti-tuberculosis drug resistance in the world-Fourth Global Report”. The World Health Organization / International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (WHO/UNION). Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance surveillance 2002-2007, “WHO/HTM/TB/2008.394”. 30. World Health Organization (2008), “Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis”. Emergency Update 2008, “WHO/HTM/TB/2008.402” 31. Zunt J R, Rose A M, Peinado J, et al. (2006) Risk factors for HTLV-II infection in Peruvian men who have sex with them. Am J Trop Med Hyg; 74: 922-925.