Khảo sát đáp ứng vi rut nhanh với điều trị Peg-Interferon và Ribavirin ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tại bệnh viện Thống Nhất

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011 95 KHẢO SÁT ĐÁP ỨNG VI RUT NHANH VỚI ĐIỀU TRỊ PEG-INTERFERON VÀ RIBAVIRIN Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN VI RÚT C MẠN TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT Lê Thị Kim Nhung* TÓM TẮT Mục tiêu: Tìm các yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn được điều trị Peg-interferon và ribavirin. Đối tượng: Bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn điều trị tại khoa A3 bệnh viện Thống Nhất từ 1/2008- 12/2008, phương pháp tiền cứu, mô tả. Kết quả: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị là 82,9%; Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị là 85,7%; Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là genotype 1, 2 và 6. Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị. Kết luận: Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm kết quả đáp ứng điều trị. Từ khóa: Viêm gan vi rút C mạn. ABSTRACT RAPID VIROLOGICAL RESPONSE TO PEG- INTERFERON PLUS RIBAVIRIN HEPATITIS C TREATMENT IN THONG NHAT HOSPITAL Le Thị Kim Nhung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 2 - 2011: 95 - 99 Objectives: Week 4 Rapid Virological Response Predicts Sustained Response to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment. Methods: Patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon in Thong Nhat hospital from 1/2008- 12/2008. Results: Rapid virological response (RVR) is 82.9%; Early Viral Response (EVR) is 85.7%; there are 3 genotypes: 1; 2 and 6. There are hematological (blood-related) side effects. Conclusions: Genotypes 1 poorer response rates compared with genotypes 2 and 6. Alcoholic patients are poor outcome to pegylated interferon plus ribavirin Hepatitis C Treatment. Keywords: chronic hepatitis c; Rapid virological response (RVR), pegylated interferon -PegINF. MỞ ĐẦU Hiện nay điều trị viêm gan vi rút C mạn tính có nhiều tiến bộ trong những năm gần đây, nhưng còn một số lớn bệnh nhân chưa đạt được đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic response-SVR). Muốn tối ưu hóa điều trị và muốn hiểu rõ đáp ứng của bệnh nhân với một phương cách điều trị chúng ta phải theo dõi thường xuyên nồng độ HCV RNA trong quá trình điều trị. Dựa vào nồng độ này để xác định bệnh nhân có đáp ứng hay không đáp ứng vi rút. Thời điểm then chốt để theo dõi đáp ứng điều trị là xác định nồng độ HCV RNA vào lúc trước khi điều trị và các tuần 4, 12, 24 sau điều trị và sau khi ngừng điều trị. Đối với bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh (rapid virologic response) sau 4 tuần điều trị có thể được xem xét giảm thời gian trị liệu trong một số nghiên cứu gần đây, đồng thời có ý nghĩa tiên đoán đáp * Bệnh viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. BS. Lê Thị Kim Nhung, ĐT: 0918834211, Email: bskimnhung@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011 96 ứng vi rút lâu dài. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu tìm hiểu các yếu tố liên quan đến đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị peg-interferon ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính. Tổng quan Vi rút viêm gan C (hepatitis C virus – HCV) là nguyên nhân quan trọng gây ra bệnh gan mạn tính. Theo thống kê của các cơ quan y tế Hoa Kỳ bệnh viêm gan vi rút C mạn tính là chỉ định hàng đầu của ghép gan tại Hoa Kỳ(1,4). Nhiễm viêm gan vi rút C mạn tính xảy ra trong khoảng 70-80% người đã từng tiếp xúc với vi rút và có thể dẫn đến xơ gan trong vòng 20-30 năm sau. Biến chứng của nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính là suy gan và ung thư gan. Vì vậy điều trị nhằm mục đích làm chậm tiến triển và giảm các biến chứng ngoài gan, ngăn ngừa phần nào nguy cơ biến chứng xơ gan và ung thư gan(4). Tất cả bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính nên được xem xét để điều trị. Trước khi bắt đầu điều trị bác sĩ thường đánh giá diễn tiến bệnh, xác định các yếu tố nguy cơ, thảo luận với bệnh nhân những ích lợi và tác dụng phụ của thuốc, yêu cầu bệnh nhân tuân thủ điều trị để đạt được kết quả cao nhất(4). Phối hợp peg-interferon và ribavirin là điều trị chuẩn hiện nay đối với bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính. Phác đồ này rất có hiệu quả đối với vi rút viêm gan C genotype 2 và 3, gần 76% bệnh nhân có đáp ứng vi rút lâu dài (sustained virologic response-SVR). Mục đích cơ bản của điều trị viêm gan vi rút C mạn tính là loại bỏ vi rút ra khỏi cơ thể người nhiễm, để bệnh gan chậm phát triển, ngăn ngừa diễn tiến sang xơ gan và giảm nguy cơ ung thư gan. Loại bỏ hoàn toàn vi rút dựa vào bằng chứng nồng độ HCVRNA dưới ngưỡng phát hiện (hiện nay nhiều tác giả thống nhất là < 50 UI/ml)(1,4), vào thời điểm ngừng điều trị và 6 tháng sau ngừng điều trị gọi là đáp ứng vi rút lâu dài. Các yếu tố tiên lượng thất bại điều trị đã được các tác giả nghiên cứu. Những người nghiện ma túy, liên quan đến việc ngừng thuốc và không đáp ứng(3). Onishi và cộng sự chứng minh được sự liên quan giữa uống rượu và tình trạng loại bỏ vi rút. Trong phân tích của Anand và cộng sự cho thấy người uống rượu có tỉ lệ ngừng thuốc cao (40% s với 26% (p = 0,0002) và tỉ lệ đáp ứng vi rút lâu dài thấp hơn người chưa bao giờ uống rượu (14% so với 20% p = 0,06). Nhiễm viêm gan vi rút C genotype I là yếu tố then chốt làm giảm hiệu quả của điều trị. Đáp ứng kém xảy ra khi điều trị 12 tuần mà nồng độ HCVRNA chỉ giảm dười 2log10 (100 lần) so với nồng độ trước điều trị. Đặc điểm này được ghi nhận ở 20% nhiễm vi rút viêm gan C genotype I và khoảng 3% ở bệnh nhân nhiễm genotype 2 và 3. Ngoài genotype I, các yếu tố giảm đáp ứng với điều trị được ghi nhận là sử dụng ma túy, tâm thần, đồng nhiễm HIV/HCV, xơ gan, tuổi cao, sắc tộc da màu, béo phì, tiểu đường kháng insulin. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân vào khoa A3 từ 01/2008-12/2008 được chẩn đoán viêm gan vi rút C mạn, có chỉ định điều trị đặc hiệu theo tiêu chuẩn của hiệp hội gan Châu Á Thái Bình Dương (APASL)2007: Anti HCV (+); men ALT và AST tăng ≥ 1,5 lần; HCVRNA ≥ 104 copy/ml. Không có CCĐ như bệnh lý tuyến giáp; suy thận; xơ gan mất bù; rối loạn tâm thần; loạn nhịp tim. Bệnh nhân được giải thích về ích lợi và tác dụng phụ của thuốc và chấp thuận tham gia trị liệu. Phác đồ: peg-interferon α 2a 180μg (hoăc peg-interferon α 2b 80μg)/1lần/1tuần kết hợp với uống ribavirin 800mg (bệnh nhân < 75kg) hoặc 1000mg (bệnh nhân > 75kg) mỗi ngày. Xét nghiệm HCVRNA định lượng trước điều trị, sau điều trị 4, 12, 24 tuần và kết thúc điều trị. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011 97 Phương pháp nghiên cứu Tiền cứu mô tả, cắt ngang. Xử lý số liệu bằng SPSS 13.0 for window. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Gồm 35 bệnh nhân, nam: 24 (68,8%), nữ: 11 (31,4%). Bảng 1: So sánh men gan trước và sau điều trị 4 tuần Men Trước điều trị Sau điều trị P AST 86,94 ± 53,51 64,15 ± 58,73 0,184 ALT 89,14 ± 58,24 43,71 ± 16,41 < 0,001 Bảng 2: So sánh BC, HC TC trước và sau điều trị CTM Trước điều trỊ Sau điều trỊ P HC 4,32 ± 0,59 3,76 ± 0,56 < 0,001 BC 6,02 ± 1,21 4,49 ± 1,26 < 0,001 TC 173,94 ± 56,57 152 ± 59,9 < 0,001 Tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh và sớm sau 4, 12 tuần điều trị Gồm có: 29 (82,9 %) bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, 30 (85,7%) bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm. 82.90% 17.10% 85.70% 14.30%0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% Ñaùp öùnVR nhanh Khoâng ÑÖ Nhanh Ñaùp öùng VR sôm Khoâng ÑÖ sôùm Biểu đồ 2: Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị liên quan đến genotype Bảng 3: Genotype Bệnh nhân (%) có đáp ứng Bệnh nhân (%) không đáp ứng nhanh Tổng cộng P GEN I 13 (72,2%) 5 (27,8%) 18 GEN II + VI 3+7 (10%) 0 (0%) 10 < 0,01 Bảng 4: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến uống nhiều rượu Uống rượu Bệnh nhân (%) có đáp ứng Bệnh nhân (%) không đáp ứng nhanh Tổng cộng P Có uống rượu 3 3 6 < 0,05 Uống rượu Bệnh nhân (%) có đáp ứng Bệnh nhân (%) không đáp ứng nhanh Tổng cộng P Không uống rượu 26 3 29 Bảng 5: Đáp ứng vi rút nhanh liên quan đến đái tháo đường Đái tháo đường Bệnh nhân (%) có đáp ứng Bệnh nhân (%) không đáp ứng nhanh Tổng cộng P Có ĐTĐ 5 1 6 Không ĐTĐ 24 5 29 > 0,05 Bảng 6: Đáp ứng vi rút nhanh qua phân tích đa biến Yếu tố liên quan Bệnh nhân (%) đáp ứng Bệnh nhân (%) không đáp ứng Tổng cộng P Gen I 13 5 18 > 0.05 Gen II, VI 10 0 10 < 0,05 Uống nhiều rượu 3 3 6 < 0,05 ĐTĐ 5 1 6 >0,05 BÀN LUẬN Điều trị peg-interferon đã làm cải thiện chức nang gan rõ rệt ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính. Ở bảng 1 cho thấy men ALT và AST, đều giảm sau 4 tuần điều trị. Nhiều nghiên cứu lâm sàng, đa trung tâm đánh giá vai trò của peg- interferon trong điều trị viêm gan vi rút C mạn tính cho thấy mặc dù ức chế vi rút không hoàn toàn nhưng vẫn có lợi, lợi ích này bao gồm ngăn ngừa xơ hóa tiến triển, giảm tình trạng viêm gan giảm tỉ lệ ung thư gan góp phần làm tăng tuổi thọ (Gastroenterology 1999; 117: 1164-1176; J Hepatol. 2001; 35; 272-278). Trong bảng 2 theo dõi tác dụng phụ của thuốc cho thấy tất cả các tế bào máu hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC) đều bị giảm ngay sau 1 tháng điều trị, có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên không có bệnh nhân có bệnh nhân nào phải giảm liều hoặc ngừng điều trị vì giảm tế bào máu qúa mức. Trong suốt quá trình điều trị chưa có bệnh nhân nào bị giảm TC dưới 50.000/ml. Theo các chuyên gia về gan khi số lượng TC giảm dưới 50000/ml thì nên giảm liều peg-interferon, TC giảm dưới 25000-30000/ml nên ngừng điều trị(4). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011 98 Tỉ lệ đáp ứng nhanh (rapid virologic response-RVS) của chúng tôi khá cao 82,9%. Ngay cả genotype I cũng có tỉ lệ đáp ứng vi rút nhanh khoảng 70%. Theo nghiên cứu của Sachez-Tapias và cộng sự (program and abstract of the 55th Annual Meeting of the AASLD: Oct 29-Nov 2, 2004; Boston, Massachusetts. Abstract 126), của Ferenci và cộng sự (program and abstract of the 41th Annual Meeting of the EASLD, April 26-30. Austria. Abstract 8), của Mangia và cộng sự (N Engl J Med 2005; 352:2609-2617) đều ghi nhận bệnh nhân nào đạt được đáp ứng vi rút nhanh (RVS ) sau 4 tuần điều trị và đáp ứng vi rút sớm (early virologic response-ERV) sau 12 tuần điều trị, sẽ đạt được đáp ứng vi rút lâu dài với tỉ lệ rất cao. Ở Việt Nam chủ yếu mắc ba kiểu gen là 1, 2 và 6, chúng tôi cũng chỉ gặp ba kiểu gen này(2). Một số tác giả đề nghị rút ngắn thời gian điều trị đối với genotype I còn 24 tuần, nếu sau 4 tuần bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, khi nồng độ vi rút dưới ngưỡng phát hiện (< 3200 copy/ml, hoặc < 50UI/ml)(4). Tuy nhiên vi rút viêm gan C có thể giảm nhanh chóng trong thời gian đầu điều trị, nhưng sau đó lại tiếp tục gia tăng trở lại, điều này còn chưa được lý giải. Trong 29 bệnh nhân có đáp ứng vi rút nhanh, sau khi tiếp tục điều trị nồng độ vi rút vẫn tiếp tục dưới ngưỡng phát hiện ở tuần thứ 12 (đáp ứng vi rút sớm - ERV). Trong phần hạn chế của đề tài, một số bệnh nhân còn đang tiếp tục điều trị nên chúng tôi chưa đánh giá được đáp ứng vi rút lâu dài. Trong 6 bệnh nhân chưa có đáp ứng vi rút nhanh được tiếp tục điều trị có thêm 1 bệnh nhân có đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị (85,7%), 5 bệnh nhân còn lại số lượng vi rút tăng hơn so với sau 4 tuần điều trị và đã được ngừng điều trị. Đối với bệnh nhân nhiễm genotype I, được nhiều nghiên cứu chứng mính là có đáp ứng rất chậm với điều trị, đồng thời cũng gia tăng ngưỡng phát hiện ở tuần 12 của điều trị hoặc gia tăng tỉ lệ tái phát(4). Chúng tôi gặp 10 bệnh nhân genotype 2 và 6 tất cả đều cho đáp ứng vi rút nhanh, trong đó 5/18 bệnh nhân nhiễm genotype 1 không đáp ứng (p = 0,081). Bảng 4 và 6 cho thấy mối liên quan giữa đáp ứng vi rút nhanh với uống nhiều rựơu. Chúng tôi gặp 6 bệnh nhân uống rượu (# 175ml rượu > 350 mỗi ngày) trước điều trị, thì có 3 bệnh nhân không đáp ứng vi rút nhanh. Theo phân tích đơn biến cho thấy rượu làm giảm đáp ứng vi rút nhanh có ý nghĩa thống kê (với p < 0,05). Trong nhiều nghiên cứu cho thấy uống rượu trên 80g mỗi ngày có thể làm giảm đáp ứng với điều trị. Ohnishi và cộng sự chứng minh được sự liên quan giữa rượu và tình trạng loại bỏ vi rút. Không có bệnh nhân nào uống rượu trên 60g mỗi ngày có đáp ứng vi rút nhanh, trong khi có 27,7% ở người uống rượu không thường xuyên loại bỏ hoàn toàn vi rút khỏi cơ thể. Tuy nhiên khi phân tích kết qủa ở những người đã điều trị đầy đủ và đúng liều, người ta lại thấy tỉ lệ đáp ứng vi rút lâu dài không có sự khác biệt giữa người uống rượu và người không uống rượu(1). Kháng insulin và đái tháo đường có liên quan đến xơ hóa nặng. Đồng thời kháng insulin là yếu tố tiên lượng quan trọng của vấn đề không đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính(1). Số lượng bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi còn ít nên kết quả khó so sánh với các tác giả khác. KẾT LUẬN Qua khảo sát 35 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính được điều trị bằng peg-interferon và ribavirin chúng tôi thấy + Đáp ứng vi rút nhanh sau 4 tuần điều trị là 82,9%. + Đáp ứng vi rút sớm sau 12 tuần điều trị là 85,7%. + Các kiểu gen gây bệnh vi rút viêm gan C là genotype 1, 2 và 6. + Tác dụng phụ của thuốc làm giảm 3 dòng tế bào máu, nhưng không có bệnh nhân nào phải giảm liều hay ngừng thuốc điều trị . + Nhiễm genotype 1 và uống rượu làm giảm kết quả đáp ứng điều trị. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 2 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Thống Nhất 2011 99 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gilles H, Fred MV, Retreatment strategies for patients failing first-line therap (2007). “Clinical Care Options – ” 2. Hồ Tấn Đạt và cộng sự (2006). “Kiểu gen của vi rút viêm gan C ở Việt nam; Y học thành phố HCM; tập 10 số 1-2006” :28-33 3. Nguyễn Hữu Chí (2008). “Chiến lược tái điều trị cho bệnh nhân viêm gan vi rút C thất bại với phác đồ bậc nhấ”, tạp chí Gan mật Việt nam; số 3-2008: 7-21 4. Yee HS et al Practice Guidelines (2006). “Managerment and Treatment of Hepatitis C viral Infection: Recommendations from the Department of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Program and the National Hepatitis C Program office – Am J Gastroenterol 2006”; 101: 2360-2378.