Khảo sát độ ổn định viên hai lớp chứa Metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và Amlodipin 5 mg phóng thích nhanh

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 408 KHẢO SÁT ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN HAI LỚP CHỨA METOPROLOL 50 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI VÀ AMLODIPIN 5 MG PHÓNG THÍCH NHANH Nguyễn Thị Linh Tuyền*, Lê Quan Nghiệm*, Nguyễn Đức Tuấn** TÓM TẮT Mở đầu – Mục tiêu: Khảo s{t độ ổn định của viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin phóng thích nhanh trong điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn theo hướng dẫn của Asean để dự đo{n tuổi thọ của chế phẩm. Đối tượng – Phương pháp nghiên cứu: Ba lô nghiên cứu viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh, có số lô lần lượt là 001, 002, 003. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ v| độ ẩm lên độ ổn định của viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh đã được tiến hành trên 3 lô ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%). Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lượng hoạt chất trong viên. Dựa vào kết quả khảo sát, dự đo{n tuổi thọ của viên nghiên cứu. Kết quả: Chế phẩm nghiên cứu đạt tất cả các chỉ tiêu khảo sát trong suốt thời gian thử nghiệm. Kết quả khảo sát cho thấy nhiệt độ và độ ẩm có ảnh hưởng đến khả năng giải phóng hoạt chất và sự giảm h|m lượng amlodipin và metoprolol. Kết quả dự đo{n tuổi thọ của viên nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn lần là 23,89 th{ng v| 24,68 th{ng khi được bảo quản ở 30oC. Kết luận: Tuổi thọ dự đo{n của viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh là 24,68 th{ng khi được bảo quản ở nhiệt độ 30oC. Từ khóa: Metoprolol succinat, amlodipin besylat, viên hai lớp, khảo s{t độ ổn định. ABSTRACT STABILITY TESTING OF BILAYER TABLET CONTAINING SUSTAINED RELEASE METOPROLOL 50 MG AND IMMEDIATE RELEASE AMLODIPINE 5 MG Nguyen Thi Linh Tuyen, Le Quan Nghiem, Nguyen Duc Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 408 - 415 Background – Objectives: Stability of bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine 5 mg was investigated basing on Asean guidelines to predict the life expectancy of this drug product. Method: The subject of this study was the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine 5 mg. Method: investigation of temperature and humidity on stability of three pilot batches of the bilayer tablets at accelerated conditions (temperature of 40oC  2oC and relative humidity of 75%  5%) in six months and at long-term conditions (temperature of 30oC  2oC and relative humidity of 75%  5%) in twelve months via testing the drug product’s appearance, dissolution, and quantification. Estimation of the drug product’s life expectancy from the testing results. Results: The testing results showed that the drug product’s appearance, dissolution, and quantification *Khoa Dƣợc, Trƣờng Đại học Y Dƣợc Cần Thơ **Khoa Dƣợc, Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Nguyễn Đức Tuấn ĐT: 0913 799 068 Email: ductuan@ump.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 409 complied with in-house specification during stability test, and temperature and humidity impacted on dissolution and content of metoprolol and amlodipine. The life expectancy of the drug product from stability tests at accelerated and long-term condition was 23.89, and 24.68 months, respectively, when stored at 30oC. Conclusion: The shelf-life of the bilayer tablet containing sustained release metoprolol 50 mg and immediate release amlodipine 5 mg is estimated 24.68 months when stored at 30oC. Keyword: metoprolol succinate, amlodipine besylate, stability test, bilayer tablet. ĐẶT VẤN ĐỀ Metoprolol là chất đối kháng chọn lọc β1- adrenergic không có hoạt tính nội tại giống thần kinh giao cảm, đƣợc chỉ định trong điều trị tăng huyết áp(2). Amlodipin là chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin có tác dụng trong điều trị tăng huyết áp(2). Viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo d|i v| amlodipin 5 mg phóng thích nhanh đã đƣợc bào chế và tiêu chuẩn hóa thành công, có độ giải phóng hoạt chất tƣơng đƣơng viên đối chiếu Selomax® 50/5(3). Hiện nay, chế phẩm n|y đã đƣợc nâng cấp cỡ lô để tiến hành khảo s{t độ ổn định v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng sinh học in vivo. Trong nghiên cứu này, chúng tôi công bố kết quả khảo s{t độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc và dài hạn theo hƣớng dẫn của Asean để dự đo{n tuổi thọ của viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh. ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu Ba lô nghiên cứu viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh, có số lô lần lƣợt là 001, 002, 003. Nguyên vật liệu Chất chuẩn Metoprolol succinat, số lô 98418-47-4, hàm lƣợng 100,40% tính trên nguyên trạng do Fine Chemicals BU cung cấp. Amlodipin besylat, số lô QT.14508114, h|m lƣợng 100,26% tính trên nguyên trạng do Viện Kiểm nghiệm thuốc TPHCM cung cấp. Trang thiết bị Máy thử độ hòa tan Pharmatest (Đức), máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Hitachi (Nhật), bể siêu }m Elmasomic (Đức), cân phân tích 5 số Mettler (Đức), tủ vi khí hậu Caron (Mỹ). Hóa chất và dung môi Acetonitril đạt tiêu chuẩn dùng trong sắc ký lỏng (Merck). Acid phosphoric, acid hydrocloric, kali dihydrophosphat đạt tiêu chuẩn phân tích. Phƣơng pháp nghiên cứu Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và độ ẩm Nghiên cứu độ ổn định đƣợc thực hiện trên 3 lô đƣợc sản xuất ở quy mô pilot. Điều kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu đƣợc trình bày trong bảng 1(1). Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm cảm quan, độ hòa tan v| định lƣợng hoạt chất trong viên. Bảng 1: Điều kiện bảo quản và thời gian lấy mẫu Thử nghiệm Số lô Điều kiện bảo quản Thời gian lấy mẫu Mẫu khảo sát Cấp tốc 001 Nhiệt độ: 40 o C ± 2 o C Độ ẩm tương đối: 75% ± 5% 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 tháng Vỉ nhôm (10 viên/vỉ) 002 003 Dài hạn 001 Nhiệt độ: 30 o C ± 2 o C Độ ẩm tương đối: 75% ± 5% 0, 1, 3, 6, 9, 12 tháng 002 003 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 410 Áp dụng quy trình định lƣợng đồng thời metoprolol và amlodipin trong chế phẩm và trong môi trƣờng hòa tan bằng phƣơng ph{p HPLC với đầu dò PDA đã đƣợc x}y dựng v| thẩm định(3), với điều kiện sắc ký nhƣ sau: cột sắc ký Restek UltraI C18 (250 x 4,6 mm; 5 µm), đầu dò PDA, bƣớc sóng phát hiện 230 nm, pha động acetonitril - đệm phosphat pH 4 (32:68), tốc độ dòng 0,6 ml/phút, nhiệt độ cột 55oC. Dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat có nồng độ 500 µg/ml pha động. Dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat có nồng độ 500 µg/ml pha động. Hỗn hợp chuẩn amlodipin 10 µg/ml và metoprolol 100 µg/ml: hút chính xác 1 ml dung dịch chuẩn gốc amlodipin besylat và 10 ml dung dịch chuẩn gốc metoprolol succinat, cho v|o bình định mức 50 ml, thêm pha động đến vạch, lắc đều, lọc qua màng lọc milipore 0,45 µm trƣớc khi tiến hành sắc ký. Dự đoán tuổi thọ của viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh X{c định hằng số tốc độ phản ứng (K) của từng lô ở c{c điều kiện bảo quản theo công thức: Trong đó: Dt h|m lượng hoạt chất tại thời điểm t (%). Do h|m lượng hoạt chất tại thời điểm ban đầu (%). t thời điểm khảo sát (ngày). Ƣớc tính tuổi thọ của viên nghiên cứu dựa vào thử nghiệm cấp tốc. Tuổi thọ của thuốc tính theo từng hoạt chất đƣợc tính theo công thức: Trong đó: Ktb là hằng số tốc độ phản ứng trung bình. To là thời gian tính từ lúc thuốc được sản xuất đến khi thử nghiệm (lô 001: 14 ngày, lô 002: 12 ngày, lô 003: 7 ngày). Ƣớc tính tuổi thọ của viên nghiên cứu dựa vào thử nghiệm dài hạn: Nếu chênh lệch tuổi thọ của thuốc ở 2 lô lớn hơn 60 ng|y thì loại bỏ giá trị lớn. Nếu chênh lệch tuổi thọ của thuốc ở 2 lô bé hơn hoặc bằng 60 ngày thì tính giá trị trung bình. So sánh tuổi thọ của thuốc tính theo từng hoạt chất, chọn giá trị nhỏ hơn l| tuổi thọ của viên nghiên cứu. KẾT QUẢ Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ và độ ẩm Cảm quan của sản phẩm Kết quả theo dõi chỉ tiêu cảm quan của sản phẩm đƣợc trình bày trong bảng 2. Bảng 2: Kết quả theo dõi chỉ tiêu cảm quan của viên nghiên cứu Điều kiện bảo quản Số lô Thời gian theo dõi (tháng) 0 1 2 3 4 5 6 Cấp tốc 001 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 002 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 003 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 0 1 3 6 9 12 Dài hạn 001 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 002 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt 003 Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Nhận xét: Về mặt cảm quan, tất cả các viên đều giữ đƣợc bề mặt nhẵn bóng, màu sắc hầu nhƣ không thay đổi so với trƣớc khi thử nghiệm. Độ hòa tan của hoạt chất Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan metoprolol v| amlodipin đƣợc trình bày trong bảng 3, bảng 4 và bảng 5. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 411 Bảng 3: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan metoprolol ở điều kiện lão hóa cấp tốc (% ± SD, n = 12) Thời điểm lấy mẫu Số lô Thời gian theo dõi (tháng) 0 1 2 3 4 5 6 1 giờ 001 13,58 ± 0,67 17,23 ± 1,46 17,92 ± 2,06 19,53 ± 1,95 20,39 ± 3,01 21,50 ± 2,89 22,63 ± 3,78 002 14,74 ± 1,15 18,43 ± 1,92 19,92 ± 1,84 20,97 ± 2,68 21,31 ± 2,89 21,37 ± 3,09 21,89 ± 3,21 003 13,39 ± 0,56 17,89 ± 1,76 18,25 ± 2,05 21,25 ± 3,01 20,79 ± 3,25 20,93 ± 3,25 21,99 ± 2,59 4 giờ 001 37,78 ± 1,05 38,17 ± 2,01 40,05 ± 1,91 42,49 ± 1,83 42,05 ± 2,46 43,44 ± 2,70 43,35 ± 3,86 002 38,29 ± 0,94 39,05 ± 1,32 42,18 ± 2,11 43,40 ± 3,16 43,87 ± 3,11 44,92 ± 2,89 44,96 ± 1,36 003 37,62 ± 1,10 39,37 ± 2,09 40,74 ± 1,83 41,79 ± 1,98 41,98 ± 2,89 42,18 ± 3,23 43,13 ± 2,80 8 giờ 001 56,48 ± 1,08 57,83 ± 1,93 58,89 ± 2,56 59,03 ± 2,88 59,25 ± 1,95 60,12 ± 3,04 60,78 ± 3,06 002 55,17 ± 1,71 56,01 ± 1,57 56,83 ± 1,91 57,68 ± 2,75 57,18 ± 2,90 58,91 ± 3,35 59,02 ± 2,50 003 55,43 ± 0,81 58,63 ± 1,25 57,15 ± 2,34 59,86 ± 2,90 59,82 ± 3,78 60,64 ± 2,80 60,82 ± 4,04 20 giờ 001 86,91 ± 0,96 86,22 ± 0,92 85,39 ± 1,09 86,26 ± 1,05 87,02 ± 2,59 85,98 ± 2,21 87,22 ± 2,98 002 82,65 ± 2,68 84,89 ± 1,67 83,05 ± 1,25 86,15 ± 2,01 83,39 ± 2,45 84,19 ± 3,25 85,34 ± 2,47 003 86,22 ± 0,96 87,19 ± 1,02 88,22 ± 1,45 85,02 ± 2,19 85,91 ± 2,96 87,31 ± 1,98 88,26 ± 2,09 Bảng 4: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan metoprolol ở điều kiện dài hạn (% ± SD, n = 12) Thời điểm lấy mẫu Số lô Thời gian theo dõi (tháng) 0 1 3 6 9 12 1 giờ 001 13,58 ± 0,67 16,49 ± 1,89 19,11 ± 2,19 21,27 ± 2,99 21,01 ± 3,02 21,52 ± 2,45 002 14,74 ± 1,15 16,05 ± 1,67 19,86 ± 2,59 21,04 ± 2,16 22,42 ± 1,92 22,84 ± 2,14 003 13,39 ± 0,56 15,93 ± 2,01 18,43 ± 3,01 20,87 ± 3,02 21,74 ± 2,01 22,30 ± 1,01 4 giờ 001 37,78 ± 1,05 38,43 ± 2,35 41,51 ± 3,25 41,73 ± 2,79 42,01 ± 1,79 42,96 ± 1,89 002 38,29 ± 0,94 39,05 ± 2,03 42,79 ± 2,89 43,66 ± 1,94 43,97 ± 3,78 44,10 ± 3,17 003 37,62 ± 1,10 38,91 ± 1,96 41,88 ± 3,11 42,03 ± 2,59 42,43 ± 1,56 43,08 ± 2,79 8 giờ 001 56,48 ± 1,08 56,81 ± 2,16 56,01 ± 2,47 56,43 ± 2,18 57,15 ± 3,56 57,83 ± 4,12 002 55,17 ± 1,71 56,25 ± 1,94 57,46 ± 2,19 57,74 ± 3,78 58,24 ± 2,05 59,83 ± 4,01 003 55,43 ± 0,81 56,11 ± 2,15 56,22 ± 2,19 56,93 ± 3,25 57,23 ± 2,89 58,02 ± 3,45 20 giờ 001 86,91 ± 0,96 86,21 ± 1,19 85,45 ± 2,80 86,14 ± 2,10 87,14 ± 2,17 88,45 ± 2,89 002 82,65 ± 2,68 85,16 ± 2,16 86,83 ± 2,78 87,51 ± 2,46 88,13 ± 1,89 88,61 ± 2,49 003 86,22 ± 0,96 86,02 ± 1,07 85,62 ± 1,91 86,68 ± 2,28 86,28 ± 3,01 87,82 ± 3,02 Bảng 5: Kết quả theo dõi chỉ tiêu độ hòa tan amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn (%±SD, n = 12) Thời điểm lấy mẫu Số lô Thời gian theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc (tháng) 0 1 2 3 4 5 6 30 phút 001 93,70 ± 2,01 94,71 ± 2,15 95,06 ± 3,79 96,41 ± 2,58 100,40 ± 2,05 101,42 ± 4,15 105,20 ± 3,11 002 94,25 ± 1,79 95,46 ± 2,79 96,47 ± 2,58 97,48 ± 1,18 99,93 ± 2,46 104,05 ± 3,09 106,79 ± 2,96 003 94,08 ± 1,93 97,03 ± 3,68 96,86 ± 4,03 97,92 ± 3,02 100,58 ± 2,79 103,07 ± 3,14 102,83 ± 3,78 Thời điểm lấy mẫu Số lô Thời gian theo dõi ở điều kiện dài hạn (tháng) 0 1 3 6 9 12 30 phút 001 93,70 ± 2,01 94,68 ± 2,89 95,83 ± 4,05 97,04 ± 3,67 98,28 ± 2,79 100,18 ± 2,84 002 94,25 ± 1,79 95,33 ± 2,78 97,39 ± 3,01 98,55 ± 4,15 100,63 ± 1,59 104,65 ± 3,07 003 94,08 ± 1,93 94,71 ± 3,13 95,57 ± 2,88 98,11 ± 2,89 99,07 ± 3,27 103,65 ± 2,47 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 412 Hàm lượng hoạt chất trong chế phẩm Kết quả theo dõi h|m lƣợng metoprolol và amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc v| điều kiện dài hạn đƣợc trình bày trong bảng 6 và bảng 7. Hình 1 và hình 2 minh họa sắc ký đồ chế phẩm lô 001. Bảng 6: Kết quả theo dõi h|m lượng metoprolol và amlodipin ở điều kiện lão hóa cấp tốc Thời gian theo dõi (tháng) Hàm lượng metoprolol (%) Hàm lượng amlodipin (%) Lô 001 Lô 002 Lô 003 Lô 001 Lô 002 Lô 003 0 101,64 100,93 101,26 100,40 100,37 101,37 1 100,76 100,19 100,42 99,38 99,01 100,98 2 99,42 99,54 99,86 98,42 98,95 100,81 3 98,95 98,59 98,80 97,54 97,82 98,62 4 98,67 97,83 97,82 97,49 96,84 97,78 5 97,61 97,11 97,00 96,94 95,91 97,56 6 97,31 97,01 95,69 95,77 95,31 94,72 (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) Hình 1: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 ở điều kiện lão hóa cấp tốc. a. 0 tháng, b. 1 tháng, c. 2 tháng, d. 3 tháng, e. 4 tháng, f. 5 tháng, g. 6 tháng. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 413 (a) (b) (c) (d) (e) (f) Hình 2: Sắc ký đồ chế phẩm khảo s{t độ ổn định lô 001 ở điều kiện dài hạn. a. 0 tháng, b. 1 tháng, c. 3 tháng, d. 6 tháng, e. 9 tháng, f. 12 tháng. Bảng 7: Kết quả theo dõi h|m lượng metoprolol và amlodipin ở điều kiện dài hạn Thời gian theo dõi (tháng) Hàm lượng metoprolol (%) Hàm lượng amlodipin (%) Lô 001 Lô 002 Lô 003 Lô 001 Lô 002 Lô 003 0 101,64 100,93 101,26 100,40 100,37 101,37 1 101,30 100,27 100,46 100,6 100,03 100,7 3 100,65 100,54 99,71 99,50 98,89 99,80 6 99,21 98,80 99,40 98,56 97,68 99,06 9 98,41 97,39 98,19 96,49 96,48 98,07 12 94,71 96,42 95,99 94,85 96,14 96,14 Dự đoán tuổi thọ của viên nén chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh Thử nghiệm lão hóa cấp tốc Bảng 8: Kết quả ước tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ở điều kiện lão hóa cấp tốc Thời gian theo dõi (ngày) Metoprolol (Kt) Amlodipin (Kt) Lô 001 Lô 002 Lô 003 Lô 001 Lô 002 Lô 003 0 - - - - - - 30 0,000289 0,000244 0,000276 0,000339 0,000455 0,000185 60 0,000368 0,000231 0,000231 0,000331 0,000238 0,000093 90 0,000298 0,000260 0,000273 0,000321 0,000286 0,000306 120 0,000247 0,000259 0,000288 0,000245 0,000299 0,000301 150 0,000269 0,000257 0,000286 0,000233 0,000303 0,000255 180 0,000242 0,000220 0,000314 0,000262 0,000288 0,000377 KTB 0,000286 0,000245 0,000278 0,000289 0,000311 0,000253 T90 (30°C) (ngày) 751,70 871,22 764,88 743,99 689,22 840,67 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 414 Thử nghiệm dài hạn Bảng 9: Kết quả ước tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu ở điều kiện dài hạn Thời gian theo dõi (ngày) Metoprolol (Kt) Amlodipin (Kt) Lô 001 Lô 002 Lô 003 Lô 001 Lô 002 Lô 003 0 - - - - - - 90 0,000109 0,000043 0,000170 0,000100 0,000165 0,000173 180 0,000134 0,000118 0,000103 0,000102 0,000151 0,000128 270 0,000120 0,000132 0,000114 0,000147 0,000147 0,000123 360 0,000196 0,000127 0,000148 0,000158 0,000119 0,000147 KTB 0,000140 0,000105 0,000134 0,000127 0,000146 0,000143 T90 (30°C) (ngày) 768,70 1014,49 794,44 844,72 735,59 744,94 BÀN LUẬN Về chỉ tiêu độ hòa tan, tất cả c{c viên đều đạt về tốc độ phóng thích hoạt chất metoprolol và amlodipin tại các thời điểm. Kết quả phân tích thống kê Anova 2 yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin cậy 95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm và thời gian bảo quản có ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng hoạt chất metoprolol và amlodipin. Riêng độ phóng thích hoạt chất metoprolol ở thời điểm 20 giờ ở điều kiện lão hóa cấp tốc (p = 0,65) v| điều kiện dài hạn (p = 0,1) không ảnh hƣởng đến sự giảm h|m lƣợng vì ở thời điểm này hoạt chất phóng thích gần nhƣ ho|n to|n. Về chỉ tiêu định lƣợng hàm lƣợng hoạt chất trong chế phẩm, tất cả c{c viên đều đạt chỉ tiêu định lƣợng. Kết quả phân tích thống kê phân tích Anova 2 yếu tố có lặp ( = 0,05; độ tin cậy 95%) cho thấy nhiệt độ, độ ẩm và thời gian bảo quản có ảnh hƣởng đến sự giảm h|m lƣợng metoprolol và amlodipin. Thử nghiệm lão hóa cấp tốc Với metoprolol: số ngày chênh lệch giữa lô 002 với lô 001 và lô 003 lần lƣợt là 119,52 ngày và 108,34 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô 002, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 003 là 13,18 ngày (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình của lô 001 với lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (751,70 + 764,88)/2 = 758,29 ngày. Với amlodipin: số ngày chênh lệch giữa lô 003 với lô 001 và lô 002 lần lƣợt là 96,68 ngày và 151,45 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô 003, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 002 là 54,77 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình của lô 001 v| lô 002 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (743,88 + 689,22)/2 = 716,60 ngày. Nhƣ vậy tuổi thọ ƣớc đo{n của viên nghiên cứu từ các kết quả khảo sát ở điều kiện lão hóa cấp tốc là 716,60 ngày ( 23,89 tháng) khi đƣợc bảo quản ở 30oC. Thử nghiệm dài hạn Với metoprolol: số ngày chênh lệch giữa lô 002 với lô 001 và lô 003 lần lƣợt là 245,79 ngày và 220,05 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô 002, số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 003 là 25,74 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, gi{ trị trung bình của lô 001 v| lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (768,70 + 794,44)/2 = 781,57 ngày. Với amlodipin: số ngày chênh lệch giữa lô 001 với lô 002 và lô 003 lần lƣợt là 109,13 ngày và 99,78 ngày (> 60 ngày) nên loại bỏ giá trị của lô 001, số ngày chênh lệch giữa lô 002 với lô 003 là 9,35 ng|y (< 60 ng|y). Do đó, giá trị trung bình của lô 002 v| lô 003 đƣợc dùng để ƣớc tính tuổi thọ của thuốc nghiên cứu, cụ thể là: (735,59 + 744,94)/2 = 740,26 ngày. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 415 Nhƣ vậy tuổi thọ ƣớc đo{n của viên nghiên cứu từ các kết quả khảo sát ở điều kiện dài hạn là 740,26 ngày ( 24,68 tháng) khi đƣợc bảo quản ở 30oC. KẾT LUẬN Khảo s{t độ ổn định của viên nén bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo d|i v| amlodipin 5 mg phóng thích nhanh đã đƣợc tiến hành trên 3 lô ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40oC ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5%) v| điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30oC ± 2oC, độ ẩm tƣơng đối 75% ± 5%). Các chỉ tiêu theo dõi bao gồm cảm quan, độ hòa tan và h|m lƣợng hoạt chất trong viên nghiên cứu đều đạt trong suốt thời gian khảo sát. Kết quả khảo sát cho thấy nhiệt độ v| độ ẩm có ảnh hƣởng đến khả năng giải phóng hoạt chất và sự giảm h|m lƣợng amlodipin và metoprolol. Dựa theo kết quả khảo s{t độ ổn định ở điều kiện dài hạn, tuổi thọ ƣớc đo{n của viên nghiên cứu l| 24,68 th{ng khi đƣợc bảo quản ở nhiệt độ 30oC. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. ASEAN (2013), Asean guideline on stability study of drug product. 2. Bộ Y tế (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr. 207-213, 2275-2286. 3. Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dƣơng, Lê Thị Cẩm Thúy, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2016), “Nghiên cứu bào chế v| đ{nh gi{ tƣơng đƣơng độ hòa tan in vitro viên bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5”, Tạp chí dƣợc học, 6, 38-42. Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng: 15/03/2018