Khảo sát hiệu quả của thuốc Erlotinib trong điều trị bước một ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR tại bệnh viện quân y 175

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 96 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ CỦA THUỐC ERLOTINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BƢỚC MỘT UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN TIẾN XA CÓ ĐỘT BIẾN EGFR TẠI BỆNH VIỆN QUÂN Y 175 Đỗ Thị Thùy*, Bùi Thị Hương Quỳnh** TÓM TẮT Mở đầu Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng như tại Việt Nam. Gần đ}y, một biện ph{p điều trị mới l| điều trị trúng đích bằng thuốc ức chế tyrosin kinase (TKI) đã được áp dụng trong lâm sàng. Mục tiêu: Khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không tế bào nhỏ (TBN) giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR. Phương pháp nghiên cứu: Thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả trên tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân (BN) UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva 150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu – Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017. Tiêu chí chính là khảo sát tỷ lệ và các yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST. Kết quả: Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (73,6%), trung vị thời gian sống thêm không tiến triển bệnh là 13,6 tháng, trung vị thời gian sống thêm toàn bộ l| 16,2 th{ng. Giai đoạn bệnh, thời gian dùng thuốc, KPS là 3 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib trong 12 tháng Kết luận: Nghiên cứu n|y đã ghi nhận được sơ bộ hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước 1 UTP không TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR v| x{c định được một số yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của thuốc. Từ khóa: Ung thư phổi không tế bào nhỏ, erlotinib, thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh. ABSTRACT EFFICACY OF ERLOTINIB AS FIRST - LINE TREATMENT OF NON SMALL CELL LUNG CANCER EGFR MUTATION AT 175 MILITARY HOSPITAL Do Thi Thuy, Bui Thi Huong Quynh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 96 - 102 Background: Lung cancer is the leading cause of death in Vietnam and other countries all over the world. New oral targeted therapy with tyrosine kinase inhibitor was recently applied for the treatment of lung cancer. Objectives: The purpose of this study was to investigate the efficacy of erlotinib as first-line treatment of non-small cell lung cancer with EGFR mutation. Method: We conducted a cross-sectional study using all medical records of patients with non-small cell lung cancer staged IIIB-IV with EGFR mutation, treated with erlotinib (Tarceva 150mg × 1 capsule /day) at the Oncology Center, Military Hospital 175 from June 2014 to June 2017. Primary outcomes were the prevalence and related factors of treatment response in patients based on RECIST criteria. *Khoa Dược – Bệnh viện Quân y 175 **Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: TS. Bùi Thị Hương Quỳnh ĐT: 0912261353 Email: huongquynhtn@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 97 Result: The overall response rate was highest in the sixth month (73.6%), median progression-free survival was 13.6 months, median overall survival was 16.2 months. Stage of disease, duration of treatment, and KPS were the related factors of patient response to erlotinib therapy in 12th month of treatment. Conclusion: This study evaluated the efficacy of erlotinib as first - line treatment of non-small cell lung cancer EGFR mutations and identified a number of factors related to treatment response. Key word: Non-small cell lung cancer, erlotinib, progression free survival, overall survival. MỞ ĐẦU UTP là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong h|ng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới. Năm 2012, trên to|n thế giới có 1,8 triệu BN UTP mới mắc (12,9%), 1,59 triệu trường hợp tử vong (19%) trong tổng số các bệnh ung thư. Tại Việt Nam, UTP là nguyên nhân h|ng đầu gây tử vong do ung thư ở nam giới và là nguyên nhân thứ 2 gây tử vong do ung thư ở nữ giới. UTP không TBN là dạng thường gặp, chiếm 80-85% UTP. Khi đã ở giai đoạn muộn tiến triển, chỉ có thể điều trị bằng xạ trị hoặc hóa trị(2,6). Trong những năm gần đ}y, một thế hệ thuốc mới là liệu ph{p điều trị trúng đích với cơ chế ức chế tyrosin kinase (TKI) t{c động trên thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR) đem lại hiệu quả kh{ng ung thư cao v| ít t{c dụng không mong muốn (4,7,14,16). Nghiên cứu được thực hiện nhằm mục đích khảo sát hiệu quả của thuốc erlotinib trong điều trị bước một UTP không TBN giai đoạn tiến xa có đột biến EGFR. ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tƣợng nghiên cứu Tất cả hồ sơ bệnh án của BN UTP không TBN giai đoạn IIIB - IV, EGFR (+) được điều trị thuốc nhắm trúng đích erlotinib (Tarceva 150mg × 1 viên/ ngày) tại Trung t}m ung bướu – Bệnh viện quân y 175 từ th{ng 6/2014 đến 6/2017 Phƣơng pháp nghiên cứu Cắt ngang mô tả. Thu thập các thông tin của BN tại thời điểm đến khám và mỗi lần tái khám từ hồ sơ bệnh án của BN, bao gồm thông tin cá nhân; thông tin điều trị - triệu chứng lâm sàng, bệnh kèm theo; các chỉ định cận lâm sàng; thuốc sử dụng; thông tin kết quả điều trị - dựa vào kích thước khối u, chỉ số toàn trạng Karnofsky. Đ{nh gi{ đ{p ứng thực thể theo tiêu chuẩn RECIST tại thời điểm trước khi dùng thuốc và mỗi 3 tháng 1 lần sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc erlotinib bằng chụp cắt lớp vi tính (CLVT), có 4 giá trị - đ{p ứng hoàn to|n, đ{p ứng một phần, bệnh không thay đổi, bệnh tiến triển. Trong nghiên cứu n|y, chúng tôi định nghĩa đ{p ứng toàn bộ l| đ{p ứng hoàn toàn hoặc đ{p ứng một phần trong suốt thời gian 3 tháng, 12 tháng hoặc 24 tháng. Đ{p ứng kém là bệnh không thay đổi hoặc bệnh tiến triển theo tiêu chuẩn RECIST trong các khoảng thời gian như trên. Đ{nh gi{ to|n trạng theo chỉ số Karnofsky, có 2 mức - ổn định/tăng (chỉ số Karnofsky giữ nguyên, tăng lên so với thời điểm đ{nh gi{ trước) và giảm (chỉ số Karnofsky giảm đi so với thời điểm đ{nh gi{ trước). Ghi nhận thời gian sống thêm toàn bộ là khoảng thời gian tính từ ngày bắt đầu điều trị bằng thuốc Tarceva cho đến thời điểm BN tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc kết thúc nghiên cứu. Ghi nhận thời gian sống không bệnh tiến triển là khoảng thời gian tính từ khi bắt đầu điều trị erlotinib đến khi bệnh tiến triển qua đ{nh gi{ đ{p ứng khách quan hoặc BN tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặc kết thúc nghiên cứu. X{c định các yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị của BN theo tiêu chuẩn RECIST sau 3 tháng, 12 tháng và 24 tháng dùng thuốc. Biến phụ thuộc là tình trạng đ{p ứng điều trị (toàn bộ hoặc kém). Các yếu tố độc lập bao gồm giới tính, tuổi, tiền căn hút thuốc, đặc điểm bệnh kèm, thời gian được điều trị bằng thuốc, giai đoạn bệnh Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 98 theo phân loại TNM, đặc điểm mô bệnh học, tình trạng đột biến gen, chỉ số toàn trạng KPS. Phân tích số liệu Sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0. Thống kê mô tả được áp dụng để tính tỷ lệ % và trung bình của các giá trị nghiên cứu. Phân tích hồi quy binary logistics được áp dụng để phân tích mối liên quan giữa c{c đặc điểm BN với đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib. Giá trị p < 0,05 được xem l| có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm của BN trong nghiên cứu Đặc điểm nền của BN nghiên cứu được trình bày trong bảng 1. Các triệu chứng lâm sàng của BN được trình bày trong hình 1. Bảng 1: Đặc điểm của nhóm BN nghiên cứu Thông số Số lượng (n=72) Tỷ lệ Giới tính Nữ 36 50% Nam 36 50% Nhóm tuổi ≤ 50 9 12,5% 51 – 60 19 26,7% 61 - 70 25 34,7% 71 - 80 12 16,7% >80 7 9,7% Tình trạng hút thuốc Có 24 33,3% Không 48 66,7% Bệnh kèm theo (tổng số không bằng 100%) COPD 32 44,4% Tim mạch 5 7,4% ĐTĐ 19 25,9% THA 40 55,6% Hình 1: Tỷ lệ triệu chứng của UTP ghi nhận trong nhóm BN nghiên cứu Hiệu quả điều trị Trong suốt qu{ trình theo dõi có 4 trường hợp đ{p ứng ho|n to|n trong đó 3 trường hợp đ{p ứng hoàn toàn bắt đầu ở tháng thứ 9 và 1 trường hợp đ{p ứng ho|n to|n được ghi nhận ở tháng thứ 12. Bảng 2 Đ{p ứng thực thể của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) Loại đáp ứng 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 24 tháng N % N % N % N % N % Hoàn toàn 0 0 0 0 3 4,2 4 5,6 4 5,6 Một phần 45 62,5 53 73,6 39 54,2 25 34,7 12 16,7 Giữ nguyên 19 26,4 10 13,9 8 11,1 10 13,9 9 12,5 Tiến triển 8 11,1 9 12,5 22 30,6 33 45,8 47 65,3 Đáp ứng toàn bộ 45 62,5 53 73,6 43 58,4 29 40,3 16 22,3 Bảng 3: Đ{p ứng toàn trạng của nhóm BN điều trị erlotinib (n=72) Chỉ số Karnofski 3 tháng 6 tháng 9 tháng 12 tháng 24 tháng N % N % N % N % N % Ổn định/Tăng 64 88,9 63 87,5 50 69,4 39 54,2 25 34,7 Giảm 8 11,1 9 12,5 22 30,6 33 45,8 47 65,3 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 99 Bảng 4: Thời gian sống thêm của nhóm BN điều trị erlotinib Thời gian sống thêm (tháng) Trung vị Ngắn nhất Dài nhất Không tiến triển bệnh (n=72) 13,6 2,4 37,8 Toàn bộ (n=72) 16,2 4,7 39,0 Mối liên quan giữa đặc điểm BN với đáp ứng điều trị bằng thuốc Kết quả cho thấy tại thời điểm 3 th{ng đầu dùng thuốc, thời gian dùng thuốc (OR: 1,022; 95%CI 1,007-1,035, p=0,001); đột biến gen (OR: 0,074; 95%CI 0,011-0,487; p=0,007) là 2 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib. Ở tháng thứ 12, giai đoạn bệnh (OR: 0,14, 95%CI 0,035-0,569, p=0,006); thời gian dùng thuốc (OR: 1,008, 95%CI 1,004-1,012; p<0,001); KPS (OR: 9,36; 95%CI 1,78-49,219; p=0,008) là 3 yếu tố ảnh hưởng đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib. Không có yếu tố n|o liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc trong 24 tháng. BÀN LUẬN Đặc điểm nhóm BN Nhóm BN nghiên cứu có tỷ lệ BN nam và nữ đồng đều nhau. Kết quả này khác biệt khi so sánh với các nghiên cứu trên BN UTP nói chung, BN nam có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ. Điều này có thể do nghiên cứu của chúng tôi tiến hành trên có EGFR (+) mà tỷ lệ đột biến gen EGFR ở nữ cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nam(15). Tuổi trung bình của BN là 63,4 ± 11,3; độ tuổi từ 61 – 70 chiếm tỷ lệ cao nhất. Kết qủa n|y tương tự với nghiên cứu Makoto Maemondo và cộng sự năm 2010 độ tuổi từ 61 – 70 chiếm tỷ lệ cao nhất, cũng cho thấy độ tuổi trung bình của nhóm sử dụng TKIs là 63,9 ± 7,7(8). Độ tuổi trung bình khá cao có thể giải thích do các triệu chứng nhận biết bệnh UTP không điển hình nên BN không đi kh{m v| tầm soát sớm. Tỷ lệ BN hút thuốc thấp hơn so với tỷ lệ BN hút thuốc trong nghiên cứu về UTP nói chung do đột biến gen EGFR gặp ở người không hút thuốc nhiều hơn hơn người hút thuốc(15). Trong số các bệnh mắc kèm, bệnh THA chiếm tỷ lệ cao nhất, sau đó l| bệnh COPD. Các BN trong nghiên cứu tuổi trung bình kh{ cao 63,4. Do đó việc mắc các bệnh lý về huyết áp, tim mạch v| ĐTĐ l| phù hợp với độ tuổi. Năm 2004 t{c giả Papi A chỉ ra COPD là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với UTP(11). Kết quả khảo s{t cũng cho thấy triệu chứng của bệnh UTP không điển hình. Những triệu chứng này có thể gặp ở các bệnh đường hô hấp kh{c như ho, đau ngực, đ|m, khó thở. Trong đó ho l| triệu chứng hay gặp nhất chiếm 88,9% tổng số BN. Tiếp đến l| đau ngực (77,8%), đ|m (66,7). Hiệu quả điều trị Đáp ứng thực thể: đ{p ứng hoàn toàn hiếm khi đạt được ở BN ung thư giai đoạn cuối vì kích thước u lớn, xâm lấn và có thể đã di căn xa. Do đó, ghi nhận được đ{p ứng hoàn toàn ở tháng thứ 9 điều trị cho thấy hiệu quả tốt của điều trị đích nói chung và erlotinib nói riêng trên những BN có đột biến gen EGFR. Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ của quần thể nghiên cứu đạt cao nhất ở tháng thứ 6 (73,6%), sau đó giảm dần ở các thời điểm tháng thứ 9, thứ 12 và tháng thứ 24. Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh Hà và cộng sự cho tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ là 63% ở tháng thứ 6 do cùng điều trị bước 1 trên BN có đột biến gen EGFR(9). Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ cao nhất ở tháng thứ 6 so với nghiên cứu của Lê Thượng Vũ v| Nguy n Tuyết Mai đã thực hiện về hiệu quả điều trị của erlotinib trên BN UTP không TBN giai đoạn muộn l| cao hơn. Nghiên cứu của Lê Thượng Vũ và cộng sự có đ{p ứng toàn bộ cao nhất trong toàn thời gian nghiên cứu là là 35,5%, thấp hơn trong nghiên cứu này do nhóm tác giả không xác định tình trạng đột biến gen EGFR v| cũng không phân biệt điều trị bước 1 hoặc bước 2(5). Nghiên cứu của Nguy n Tuyết Mai b{o c{o đ{p ứng toàn bộ chỉ có 15% do tiến h|nh điều trị erlotinib bước 2 trên BN đã thất bại nhiều hơn một ph{c đồ hóa trị có platin(10). Hai nghiên cứu pha III kinh điển về erlotinib bước 1 trên BN UTP không TBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR l| EURTAC trên người da trắng và Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 100 OTIMAL trên người Châu Á cho tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ lần lượt là 64% và 83%(13,16). Trong nghiên cứu của chúng tôi, sau khi đạt giá trị cao nhất tại thời điểm tháng thứ 6. Tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ bắt đầu giảm dần, gợi ý một tình trạng kháng thuốc thứ phát. Đáp ứng toàn trạng: 8 BN không có cải thiện toàn trạng sau dùng thuốc. Có thể các BN này có một rối loạn ở cấp độ phân tử khác gây kháng với erlotinib như đã đề cập ở trên. Tỷ lệ BN có chỉ số ổn định/tăng cao nhất ở thời điểm tháng thứ 3 sau điều trị, cho thấy chất lượng sống của BN được cải thiện. Tỷ lệ này giảm dần theo thời gian, tương ứng với tỷ lệ BN tiến triển bệnh. Chỉ số Karnofsky tăng chứng tỏ toàn trạng người bệnh khá lên, chất lượng sống có cải thiện. Trên BN điều trị erlotinib có đ{p ứng, cải thiện triệu chứng thường được ghi nhận ở ngay th{ng đầu điều trị ở 80% BN(5). Thời gian sống thêm Trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trong nghiên cứu này là 13,6 tháng, tương đồng so với báo cáo của Rosell R (2011) trong nghiên cứu OPTIMAL (13,7 tháng) và của Jeanne (14,1 th{ng) năm 2012(13). C{c ph{c đồ hóa trị 2 thuốc khác trên quần thể BN UTP không TBN giai đoạn muộn nói chung đều cho thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trong khoảng dưới 6 tháng(14). Trung vị thời gian sống thêm toàn bộ trong nghiên cứu này là 16,2 tháng thấp hơn trong nghiên cứu OPTIMAL trên người Châu Á và EURTAC trên người da trắng và cả nghiên cứu của Jeanne dù cũng trên BN ch}u Á(3,13,16), có thể do thời gian nghiên cứu ngắn hơn những nghiên cứu đó nên theo dõi về sống còn chưa đầy đủ bằng. Như vậy, erlotinib thực sự có hiệu quả, kéo d|i được thời gian sống thêm không tiến triển bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ cho người bệnh có đột biến gen EGFR, đặc biệt là BN châu Á. Mối liên quan giữa đặc điểm BN với đáp ứng điều trị bằng thuốc Sau 3 tháng điều trị Trong các yếu tố biến đầu vào có thời gian dùng thuốc, đột biến gen là 2 yếu tố có liên quan đến đ{p ứng điều trị bằng thuốc erlotinib trong 3 th{ng đầu (p<0,05). Điều kiện tiên quyết để khối u đ{p ứng tốt với thuốc trúng đích TKIs l| BN phải có đột biến gen EGFR nhạy thuốc. BN có c{c đột biến n|y đ{p ứng tốt với các EGFR TKIs (tỷ lệ đ{p ứng đạt 60-80%) so với nhóm BN không được sàng lọc bằng xét nghiệm gen (tỷ lệ đ{p ứng 10-20%)(12). Các số liệu thống kê cho thấy có sự khác biệt về kết quả đ{p ứng thuốc giữa các BN mang các dạng đột biến EGFR khác nhau. Nghiên cứu của Lee và cộng sự năm 2015 cho thấy lợi ích tương đối của EGFR TKIs được quan sát thấy nhiều hơn ở đột biến mất đoạn exon 19. Đối với các khối u với sự mất đoạn của exon 19, lợi ích lớn hơn 50% so với khối u với sự thay thế exon 21 L858R(6). Nghiên cứu của Wang H và cộng sự năm 2014 cũng cho thấy tỷ lệ đ{p ứng khách quan của nhóm đột biến mất đoạn LREA exon 19 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đột biến L858R exon 21(16). Nghiên cứu của Ceresoli G.L và cộng sự năm 2004 cho thấy sau 60 ng|y điều trị bằng erlotinib, khối u phổi phải của BN có đột biến L858R gần như biến mất hoàn toàn(1). Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh H| năm 2014 cho tỷ lệ đ{p ứng toàn bộ của khối u sau 3 tháng điều trị là 37,2%(9). Tỷ lệ n|y cũng chứng minh thời gian dùng thuốc 3 tháng có ảnh hưởng tới đ{p ứng thực thể khối u. Sau 12 tháng điều trị Nghiên cứu của tác giả Nguy n Minh Hà năm 2014 cũng cho tỷ lệ đ{p ứng kh{ch quan đạt cao nhất là 62,8% ở tháng thứ 6 và giảm dần ở tháng thứ 12 là 32,5%(9). Lý do có thể là một tình trạng kháng thuốc thứ ph{t đã bắt đầu xuất hiện ở thời điểm này. Những trường hợp UTP không TBN có đột biến gen EGFR được điều trị bằng erlotinib luôn phát triển khả năng kh{ng lại các Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 101 EGFR TKIs này(2). Ngoài thời gian dùng thuốc, giai đoạn bệnh và chỉ số toàn trạng KPS cũng ảnh hưởng tới đ{p ứng tại thời điểm 12 tháng sau điều trị. Giai đoạn IV thì khả năng đ{p ứng với thuốc thấp hơn không đ{ng kể. Điều này có thể được giải thích do BN giai đoạn sau có chỉ số toàn trạng thấp hơn (KPS < 70), xuất hiện nhiều triệu chứng khó chịu hơn do bệnh tiến triển hay di căn c{c cơ quan kh{c. Như vậy đồng nghĩa về thực thể khối u kích thước lớn hơn cộng với các khối di căn l|m đ{p ứng giảm hơn giai đoạn IIIB. Nghiên cứu của Lê Thu H| năm 2017 cũng chỉ ra chỉ số toàn trạng tốt KPS >70 có liên quan đến đ{p ứng kh{ch quan nhưng không nêu rõ ở tháng thứ mấy sau điều trị(4). Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số toàn trạng KPS không liên quan đến đ{p ứng ngắn 3 th{ng nhưng lại ảnh hưởng tới đ{p ứng thuốc ở thời điểm 12 tháng. Tương tự nghiên cứu của Lin J-H và cộng sự năm 2017 cũng cho thấy đối tượng có điểm KPS >70 được phát hiện có đ{p ứng khách quan cao hơn những người có KPS ≤ 70 tuy không nói rõ ở tháng thứ mấy sau điều trị bằng erlotinib(7). Sau 24 tháng điều trị Kết quả khảo sát các yếu tố trên cho thấy không có yếu tố n|o tương quan chặt chẽ với đ{p ứng điều trị bằng thuốc trong 24 tháng với p > 0,05. Các thuốc EGFR TKIs như gefitinib v| erlotinib thường bị kháng sau một thời gian dùng dẫn đến tình trạng bệnh tiến triển. Trong khi việc điều trị bằng TKIs mang lại tỷ lệ đ{p ứng khá cao ở tháng thứ 3 sau điều trị sau đó giảm dần ở thời điểm 12 th{ng sau điều trị. Tuy nhiên lại ít giá trị đối với đ{p ứng thuốc sau 24 th{ng. Điều này có thể được lý giải là do hiện tượng kháng thuốc thứ phát. Hiện tượng kháng thuốc đã được báo cáo xuất hiện sau thời gian 9 – 14 th{ng điều trị trong các nghiên cứu của Rosell R.(13) và nghiên cứu của Wang H.(16). KẾT LUẬN Erlotinib cho tỷ lệ đ{p ứng cao v| có ý nghĩa kéo dài thời gian sống bao gồm sống thêm toàn bộ và sống thêm không tiến triển bệnh cho BN UTP không TBN đặc biệt trên nhóm BN có đột biến EGFR. Thời gian dùng thuốc, giai đoạn bệnh, chỉ số KPS là 3 yếu tố liên quan đến đ{p ứng điều trị sau 12 tháng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ceresoli GL, Cappuzzo F, Gregorc V et al (2004). “Gefitinib in patients with brain metastase from non-small cell lung cancer: a prosperpective trial”. Ann Oncol, 15, 1042 - 1047. 2. Jackman D, Pao W, Riely GJ et al (2010). “Clinical definition of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer”. J Clin Oncol, 28: 357–360. 3. Janne PA, Wang X et al (2012). “Randomized Phase II Trial of Erlotinib alone or with Carboplatin and Paclitaxel in patients who were never or light former smokers with advanced lung adenocarcinoma: CALBG 30406 Trial”. J Clin Oncol, 30: 1-9 4. Lê Thu H| (2017). “Đ{nh gi{ hiệu quả thuốc erlotinib trong điều trị ung thư phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn”. Luận án tiến sĩ chuyên ngh|nh ung thư. Đại học y Hà Nội. 5. Lê Thượng Vũ, Trần Văn Ngọc (2013), “Kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng erlotinib (tarceva) tại khoa phổi bệnh viện Chợ Rẫy”. Tạp chí y học tp Hồ Chí Minh phụ bản số 1. 6. Lee CK et al. (2015). “Impact of Specific Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutations and Clinical Characteristics on Outcomes After Treatment With EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Chemotherapy in EGFR-Mutant Lung Cancer: A Meta- Analysis”. J Clin Oncol, 33: 1958–1965 7. Lin J-H, Lin D, Xu L, et al (2017). “The association between clinical prognostic factors and epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients: a retrospective assessment of 94 cases with EGFR mutations”. Oncotarget; 8(2): 3412 - 3421. 8. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., et al. (2010). “Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR”. N Engl J Med, 362: 2380–2388 9. Nguy n Minh Hà, Trần Huy Thịnh (2014), “Erlotinib bước 1 trên BN ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến EGFR”. Tạp chí nghiên cứu y học phụ trương 91 (5). 10. Nguy n Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013). “Đ{nh gi{ hiệu quả điều trị của erlotinib trong bệnh ung thư phổi thể biểu mô tuyến tiến triển sau hóa trị ph{c đồ chuẩn”. Tạp chí Lao và Bệnh phổi (3). 11. Papi A (2004). “COPD increases the risk of squamous histological subtype in smokers who develop non-small cell lung carcinoma”. Thorax; 59(8): 679 – 681. 12. Riely GJ, Politi KA, Miller VA and Pao W (2006). “Update on epidermal growth factor receptor mutations in non-small cell lung cancer”. Clin Cancer Res, 12: 7232 – 7241. 13. Rosell R, Carcereny E, Gervais R et al (2012). “Erlotinib venus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer EURTAC”. Lancet Oncol, 13: 239 - 246. 14. Schiller JH, Harrington D, Belani CP et al (2002). “Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer”. N Engl J Med., 346: 92 - 98. 15. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T et al (2005). “Clinical and biological features associated with epidermal growth factor Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 102 receptor gene mutations in lung cancers”. J. Natl Cancer Inst, 97: 339 – 346. 16. Wang H et al. (2014). “Different efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors and prognosis in patients with subtypes of EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer: a meta- analysis”. J Cancer Res Clin Oncol. 140: 1901 – 1909. 17. Zhou C, Wu YL, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C et al (2011). “Erlotinib vernus chemotherapy as first-line treatment patients with advanced EGFR mutation-positive non small cell lung cancer” (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 12(8): 735-742. Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng 15/03/2018