Khảo sát hiệu quả và an toàn của Imatinib Mesylate trong điều trị bướu mô đệm đường tiêu hóa tái phát, di căn: Cập nhật sau 3 năm điều trị

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 239 KHẢO SÁT HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA IMATINIB MESYLATE TRONG ĐIỀU TRỊ BƯỚU MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA TÁI PHÁT, DI CĂN: CẬP NHẬT SAU 3 NĂM ĐIỀU TRỊ Nguyễn Duy Phúc*, Phạm Xuân Dũng*, Trần Nguyên Hà*, Nguyễn Diệp Kiều Hạnh* TÓM TẮT Đặt vấn ñề: Việc kích hoạt men tyrosine kinase trên thụ thể KIT ñột biến dẫn ñến sự xuất hiện và tăng sinh ác tính của bướu mô ñệm ñường tiêu hóa (BMĐĐTH). Imatinib mesylate (Glivec) ñã ñược chứng minh thông qua các thử nghiệm tiền lâm sàng và lâm sàng là chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase, do ñó có hoạt tính chống lại các khối bướu này. Phương pháp: Chúng tôi tiến hành nghiên cứu mô tả hồi cứu trên 90 bệnh nhân ñược chẩn ñoán là BMĐĐTH tại bệnh viện Ung Bướu từ tháng 8/2007 ñến tháng 7/2010 nhằm ñánh giá hiệu quả ñiều trị, tính an toàn của Imatinib mesylate. Kết quả: Với liều Imatinib tiêu chuẩn là 400 mg/ngày, có 20% bệnh nhân ñạt ñáp ứng hoàn toàn, 33,3% bệnh nhân ñạt ñáp ứng một phần, 40% ổn ñịnh bệnh, 6,7% bệnh nhân tiến triển. Tỉ lệ ñáp ứng ñạt 53,3%, tỉ lệ ñáp ứng lâu bền > 6 tháng ñạt 41,7%, tỉ lệ ñạt lợi ích lâm sàng là 93,3%. Kết thúc 36 tháng theo dõi, theo ước lượng Kaplan-Meier thì tỉ lệ sống không tiến triển là 61,5%, tỉ lệ sống còn toàn bộ là 75,5% sau 36 tháng. Hầu hết các bệnh nhân ñều dung nạp tốt với Imatinib. Các tác dụng phụ thường từ nhẹ ñến trung bình. Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%). Kết luận: Với tỉ lệ ñáp ứng cao và kéo dài, dễ dung nạp nên Imatinib mesylate thật sự là liệu pháp nhắm trúng ñích hữu hiệu chống lại BMĐĐTH tiến xa ñã kháng lại với hầu hết các phương pháp ñiều trị quy ước. Từ khóa: Bướu mô ñệm ñường tiêu hóa, Imatinib, tái phát và di căn. ABSTRACT EFFICACY AND SAFETY OF IMATINIB IN THE TREATMENT OF RECURRENT AND METASTATIC GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS: UPDATE AFTER THREE YEAR TREATMENT Nguyen Duy Phuc, Pham Xuan Dung, Tran Nguyen Ha, Nguyen Diep Kieu Hanh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 6 – 2010: 239 - 246 Purpose: The constitutive activation of mutant KIT receptor tyrosine kinase plays a critical role in pathogenesis of the gastrointestinal stromal tumors. Imatinib mesylate, a selective tyrosine kinase inhibitor, has been shown in preclinical models and preliminary clinical trials to have activity against this tumors. Method: We conducted a retrospective, descriptive study of 90 patients diagnosed with advanced gastrointestinal stromal tumor in Cancer hospital from August, 2007 to July, 2010 to evaluate the efficacy and safety of Imatinib mesylate. Result: Overall, 20% of patients had complete response, 33.3% of patients had partial response with Imatinib 400 mg/day, 40% had stable disease while progressive disease covered 6.7% cases. Response rate was 53.3%, including durable response rate (> 6 months) of 41.7% and clinical benefit rate of 93.3%. After 36 months of follow-up, 3 year progressive-free survival was 61.5% and 3 year overall survival was 75.5%. Therapy was well tolerated. Common adverse events were anemia (74.6%), edema (67.8%), neutropenia (52.2%), liver function disorder (53.3%), nausea (18.9%), diarrhea (15.5%), fatigue (10%). Conclusion: Imatinib induced a sustained objective response in over half of patients with an advanced unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumor. Inhibition of the KIT signal transduction pathway is a promising treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors, which resist conventional therapies. Key words: Gastrointestinal stromal tumors, Imatinib, recurrent and metastatic. ĐẶT VẤN ĐỀ BMĐĐTH là loại bướu hiếm gặp, tần xuất khoảng 10 - 20 ca/1 triệu dân/năm. BMĐĐTH chỉ chiếm 0,2% tổng số ung thư ñường tiêu hóa nhưng lại là bướu trung mô thường gặp nhất chiếm 80% tổng số sarcoma ñường tiêu hóa. BMĐĐTH biểu hiện thụ thể KIT xuyên màng trên bề mặt tế bào, có hoạt tính tyrosine kinase và là sản phẩm protein của gen tiền ung KIT(13,15). Thường có tình trạng ñột biến thụ thể KIT, gây kích hoạt men tyrosine kinase, hoạt hóa ñường dẫn truyền tín hiệu trong tế bào dẫn ñến sự tăng sinh khối bướu không kiểm soát(12,16). Trước ñây, BMĐĐTH ñã có di căn hay tái phát * Bệnh viện Ung bướu TPHCM; Địa chỉ liên lạc: BS. Nguyễn Duy Phúc. Email: phuc_anh_nguyen@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 240 không thể phẫu thuật ñược có tiên lượng rất xấu. Tỉ lệ ñáp ứng với hóa trị dưới 5%(8), xạ trị không có hiệu quả. Thời gian sống còn trung vị từ 9 - 12 tháng(4). Imatinib mesylate (trước ñây gọi là STI571, nay là Glivec) là chất ức chế chọn lọc men tyrosine kinase của thụ thể KIT, cũng như kinase ABL nội bào (sản phẩm của gen BCR-ABL trong bệnh lý bạch cầu tủy mãn) và thụ thể yếu tố tăng trưởng tiểu cầu (PDGFR)(2,6,9). Do ñó thuốc ñược ghi nhận có hoạt tính cao trong BMĐĐTH và ñược FDA cho phép sử dụng ñiều trị BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa từ tháng 2/2002. Tại Việt Nam, việc ñiều trị bằng Glivec chưa ñược phổ biến vì chi phí quá cao. Từ tháng 6/2007, với sự hỗ trợ từ công ty Novartis thông qua chương GIPAP (chương trình trợ giúp ñiều trị Glivec miễn phí cho bệnh nhân toàn cầu) và gần ñây có chương trình VPAP (dành cho bệnh nhân co BHYT) vào tháng 4/2009, Bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh ñã tiếp nhận ñiều trị bệnh nhân BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa bằng Glivec. Chúng tôi ñã khảo sát hiệu quả và tính an toàn của Glivec trong ñiều trị BMĐĐTH tiến xa năm 2008 (sau 1 năm ñiều trị) và ghi nhận kết quả ñiều trị ban ñầu hết sức khả quan. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục ñích cập nhật hiệu quả và tính an toàn của Imatinib trong ñiều trị BMĐĐTH tiến xa sau 3 năm ñiều trị. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP Đối tượng Các bệnh nhân ñược chẩn ñoán BMĐĐTH di căn hay tái phát không thể phẫu thuật ñược tại Bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh, ñược xác ñịnh có thụ thể c-KIT hay CD117 (+), ñồng ý tham gia chương trình GIPAP hay VPAP từ tháng 01/08/2007 ñến tháng 31/07/2010. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có chỉ số hoạt ñộng cơ thể (ECOG) từ 3 trở lên. Bệnh nhân không có chức năng gan, thận, tim mạch hay số lượng tiểu cầu bình thường. Bệnh nhân ñược mổ tận gốc bướu mô ñệm ñường tiêu hóa và không có ghi nhận di căn ñi kèm. Điều trị thuốc Glivec không liên tục hay thời gian dùng thuốc dưới 1 tháng. Bệnh nhân không có ñiều kiện tái khám theo lịch hẹn của bệnh viện. Bệnh nhân không ñược ñánh giá ñáp ứng ñiều trị thông qua các phương tiện chẩn ñoán hình ảnh (siêu âm, CT scan, MRI). Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hồi cứu. Bệnh nhân ñược uống Imatinib mesylate 400 mg/ngày. Khi ñánh giá bệnh tiến triển bệnh nhân ñược tăng liều 600 mg/ngày, có thể tăng liều tối ña 800 mg/ngày. Các bệnh nhân sẽ ñược khám lâm sàng, làm xét nghiệm chức năng gan và chức năng thận mỗi tháng. Các phương tiện chẩn ñoán hình ảnh (siêu âm, CT scan) sẽ ñược thực hiện sau 1 - 3 tháng ñể ñánh giá ñáp ứng ñiều trị, sau ñó là mỗi 6 tháng hay khi bệnh nhân có biểu hiện nghi ngờ bệnh tiến triển. Các tác dụng phụ ñược ñánh giá theo tiêu chuẩn của viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria – Version 2.0)(3). Đánh giá ñáp ứng ñiều trị theo tiêu chuẩn RECIST(14), cụ thể là: - Đáp ứng hoàn toàn: Không phát hiện bướu trên lâm sàng sau ít nhất 1 tháng ñiều trị. - Đáp ứng một phần: Tổng các kích thước lớn nhất của các bướu giảm >= 30% so với trước ñiều trị và không xuất hiện sang thương mới. - Bệnh ổn ñịnh: Khi không ñạt ñược tiêu chuẩn ñáp ứng hoàn toàn, một phần hay bệnh tiến triển. - Bệnh tiến triển: Tổng các kích thước lớn nhất của các bướu tăng >= 20% so với chuẩn là lúc tổng kích thước các bướu ghi nhận nhỏ nhất kể từ khi bắt ñầu ñiều trị hay xuất hiện sang thương mới. Thời gian khởi phát ñáp ứng: Thời gian từ khi bắt ñầu ñiều trị thuốc Glivec cho ñến khi ghi nhận có ñáp ứng hoàn toàn hay một phần. Thời gian ñáp ứng: Thời gian từ khi xác ñịnh có ñáp ứng hoàn toàn hay một phần cho ñến khi xác ñịnh là bệnh tiến triển. Thời gian sống không bệnh tiến triển: Thời gian từ khi bắt ñầu ñiều trị thuốc Glivec cho ñến khi bệnh tiến triển. Thời gian sống còn toàn bộ: Thời gian từ khi có chẩn ñoán xác ñịnh là BMĐĐTH tái phát, di căn với c-KIT (+) cho ñến khi tử vong vì bất cứ nguyên nhân nào. Phương pháp thống kê Sử dụng phần mềm SPSS 16.0 ñể thu thập và phân tích số liệu. Sử dụng phép kiểm Kaplan-Meier ñể khảo sát thời gian sống không tiến triển và thời gian sống còn toàn bộ. KẾT QUẢ Đặc ñiểm bệnh nhân Trong khoảng thời gian từ tháng 8/2007 ñến tháng 7/2010, chúng tôi ghi nhận có 90 bệnh nhân ñược ñăng ký vào chương trình GIPAP hay VPAP ñáp ứng ñược các tiêu chuẩn vào nhóm nghiên cứu. Các ñặc ñiểm của nhóm nghiên cứu ñược mô tả trong bảng 1. Bảng 1. Đặc ñiểm bệnh nhân Đặc ñiểm Số bệnh nhân (31) Tuổi - năm Trung vị 54 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 241 Khoảng tuổi Giới tính – số lượng (%) Nam Nữ Chỉ số hoạt ñộng cơ thể (ECOG) trước ñiều trị– số lượng (%) 0 1 2 Vị trí bướu nguyên phát lúc chẩn ñoán ñầu tiên – số lượng (%) Ruột non Dạ dày Đại – trực tràng Mạc treo Sau phúc mạc Vị trí bướu tái phát, di căn – số lượng (%) Gan Phúc mạc Phổi Kích thước bướu (cm) Trung bình Khoảng kích thước Điều trị trước ñó Phẫu thuật Hóa trị Xạ trị 22 - 78 56 (62,2%) 34 (37,8%) 28 (31,2%) 58 (64,4%) 4 (4,4%) 37 (41,1%) 22 (24,4%) 9 (10%) 16 (17,8%) 6 (6,7%) 35 (38,9%) 46 (51,1%) 3 (3,3%) 14,9 1,8 – 63,5 72 (80%) 0 0 Trong nhóm nghiên cứu này có 18 bệnh nhân (20%) ñược chẩn ñoán là BMĐĐTH to không mổ ñược ngay từ lúc chẩn ñoán; 72 bệnh nhân còn lại (80%) chỉ ñược mổ cắt một phần bướu, trong ñó 58 bệnh nhân (64,4%) ñược chẩn ñoán là BMĐĐTH tái phát, di căn sau mổ, 14 bệnh nhân (15,6%) ñược chẩn ñoán là BMĐĐTH di căn ngay từ ñầu. Các ñiều trị trước ñó bao gồm phẫu trị ở 72 bệnh nhân (80%). Không ghi nhận trường hợp nào trong loạt bệnh này có hóa trị hay xạ trị trước ñó. Đáp ứng ñiều trị Sau 36 tháng theo dõi bệnh nhân (thời gian theo dõi trung vị là 57 tuần cho ñến ngày ghi nhận số liệu bệnh nhân là 31/07/2010), 78 bệnh nhân (86,7%) vẫn còn trong nhóm nghiên cứu; 10 bệnh nhân (11%) ghi nhận bệnh tiến triển và tử vong; 2 bệnh nhân ghi nhận có ñáp ứng nhưng do dung nạp kém với thuốc Glivec nên ngưng ñiều trị, hiện tại còn 1 bệnh nhân còn sống và 1 bệnh nhân tử vong. Chúng tôi ghi nhận có 20% bệnh nhân ñáp ứng hoàn toàn với liều khởi ñầu 400 mg/ngày, có 33,3% bệnh nhân ñáp ứng một phần, 40% bệnh nhân ñáp ứng không ñổi và 6,7% bệnh nhân ghi nhận bệnh tiến triển ngay từ ñầu. Tỉ lệ ñáp ứng là 53,3%, trong ñó tỉ lệ ñáp ứng bền vững (> 6 tháng) là 41,7%. Tỉ lệ ñạt ñược lợi ích lâm sàng là 93,3%. Thời gian khởi phát ñáp ứng trung vị là 13,1 tuần (3,3 - 57,8 tuần). Thời gian ñáp ứng trung vị là 60,4 tuần, ñáp ứng ñiều trị có thể kéo dài ñến 139 tuần. Bảng 2. Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 400 mg/ngày Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân (90) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần Bệnh ổn ñịnh Bệnh tiến triển 18 (20%) 30 (33,3%) 36 (40%) 6 (6,7%) Trong quá trình theo dõi, chúng tôi ghi nhận có 17 bệnh nhân (18,8%) tiến triển sau một thời gian có ñáp ứng ñiều trị ñược tăng liều 600 mg/ngày: 2 bệnh nhân có ñáp ứng một phần, 11 bệnh nhân ñáp ứng không ñổi, 4 bệnh nhân tiến triển. Bảng 3. Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 600 mg/ngày Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân (17) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần Bệnh ổn ñịnh Bệnh tiến triển 0 2 11 4 Cuối cùng có 4 bệnh nhân tiến triển ñược tiếp tục tăng liều tới 800 mg/ngày và cho ñến thời ñiểm kết thúc theo dõi có 2 bệnh nhân vẫn tiếp tục ổn ñịnh bệnh và 2 bệnh nhân tiếp tục tiến triển và tử vong. Bảng 4. Đáp ứng ñiều trị với Imatinib 800 mg/ngày Đáp ứng tốt nhất Số bệnh nhân (4) Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần Bệnh ổn ñịnh Bệnh tiến triển 0 0 2 2 Khả năng hoạt ñộng cơ thể của bệnh nhân (ECOG) sau ñiều trị Glivec có cải thiện, số bệnh nhân ñạt ECOG = 0 là 81,1% so với trước ñiều trị chỉ là 31,2%. Bảng 5. Chỉ số hoạt ñộng cơ thể của bệnh nhân (ECOG) sau ñiều trị ECOG Số bệnh nhân (31) 0 1 2 73 (81,1%) 10 (11,1%) 6 (6,7%) Tỉ lệ sống không tiến triển (%). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 242 Biểu ñồ 1. Thời gian sống không tiến triển (tháng) Tỉ lệ sống không tiến triển sau 36 tháng theo dõi là 61,5% (sai số chuẩn 7,1%). Tỉ lệ sống toàn bộ (%). Biểu ñồ 2. Thời gian sống còn toàn bộ (tháng) Tỉ lệ sống còn toàn bộ sau 36 tháng theo dõi là 75,5% (sai số chuẩn 8,9%). Sống còn toàn bộ trung vị chưa ñạt ñược. Tính an toàn Khảo sát các tác dụng phụ về huyết học cho thấy giảm bạch cầu và thiếu máu thường gặp nhất (chiếm tương ứng 52,2% và 74,6%), hầu hết là ñộ 1 và 2 nên không có chỉ ñịnh ngưng thuốc. Có 7 trường hợp giảm bạch cầu ñộ 3 và 1 trường hợp giảm bạch cầu ñộ 4 nên phải tạm thời ngưng thuốc kết hợp dùng G-CSF, sau ñó dùng lại liều ban ñầu. Có 5 trường hợp thiếu máu ñộ 3 và 5 trường hợp thiếu máu ñộ 4 phải truyền máu, trong ñó có 2 trường hợp thiếu máu ñộ 4 kéo dài nên bệnh nhân không ñồng ý ñiều trị tiếp. Bảng 6. Tác dụng phụ về huyết học Tác Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Toàn dụng phụ bộ Giảm bạch cầu hạt Thiếu máu 22 (24,4%) 34 (37,8%) 17 (18,9%) 23 (25,6%) 7 (7,8%) 5 (5,6%) 1 (1,1%) 5 (5,6%) 47 (52,2%) 67 (74,6%) Các tác dụng phụ ngoài huyết học thường gặp nhất là phù (67,8%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), nôn (8,9%). Tuy nhiên phần lớn các tác dụng phụ trên thường ở ñộ 1 và 2 nên vẫn tiếp tục dùng thuốc. Chỉ có 2 trường hợp viêm da, nổi mẫn ñộ 3 phải tạm thời ngưng thuốc, ñiều trị nội khoa, sau ñó ñiều trị lại Glivec liều ban ñầu. Có 1 trường hợp xuất huyết tiêu hóa ñộ 3 phải ñiều trị nội khoa, và một trường hợp xuất huyết Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 243 tại bướu trong ổ bụng phải mổ cầm máu cấp cứu, sau ñó bệnh ổn ñịnh và dùng lại Glivec liều ban ñầu. Bảng 7. Các tác dụng phụ ngoài huyết học Tác dụng phụ Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Toàn bộ Phù Tăng men gan Buồn nôn Tiêu chảy Mệt Nôn Chảy nước mắt Rối loạn vị giác Viêm da, nổi mẫn Đau cơ, khớp Xuất huyết Nhìn mờ Sạm da Ngứa Vọp bẻ Dị cảm Đầy hơi Tăng ñường huyết Đau bụng Nhức ñầu Tăng calci máu Tim mạch 44 (48,9%) 37 (41,1%) 9 (10%) 1 (1,1%) 5 (5,6%) 1 (1,1%) 6 (6,7%) 4 (4,4%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) - 3 (3,3%) 4 (4,4%) 1 (1,1%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) 17 (18,9%) 9 (10%) 8 (8,9%) 12 (13,3%) 4 (4,4%) 7 (7,8%) - 1 (1,1%) 1 (1,1%) 3 (3,3%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) - 1 (1,1%) 1 (1,1%) - - - - - - - - 2 (2,2%) - 1 (1,1%) - - - - 2 (2,2%) - 2 (2,2%) - - 1 (1,1%) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 61 (67,8%) 48 (53,3%) 17 (18,9%) 14 (15,5%) 9 (10%) 8 (8,9%) 6 (6,7%) 5 (5,5%) 5 (5,5%) 5 (5,5%) 4 (4,4%) 4 (4,4%) 4 (4,4%) 3 (3,3%) 3 (3,3%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) 1 (1,1%) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 244 BÀN LUẬN Với hoạt tính nhắm trúng ñích phân tử là men tyrosine kinase của thụ thể KIT, Imatinib ñã ñạt ñược hiệu quả vươt trội về tỉ lệ ñáp ứng ñiều trị, tỉ lệ ổn ñịnh bệnh và ñặc biệt là khả năng kéo dài ñáp ứng khách quan trên phần lớn các bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di căn không còn khả năng phẫu phuật ñược. Điều này ñã ñược chứng minh trong 2 thí nghiệm tiền lâm sàng và báo cáo một trường hợp bệnh trước ñây(11), cũng như những nghiên cứu lớn ñược tiến hành ña trung tâm như nghiên cứu B -2222 (George D. Demetri và cộng sự)5 hay nghiên cứu S0033 (Charles D. Blanke và cộng sự)(1). Tỉ lệ ñáp ứng với Imatinib trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 53,3% (tỉ lệ ñáp ứng hoàn toàn là 20%), tỉ lệ ñạt lợi ích lâm sàng là 93,3% sau 36 tháng theo dõi ghi nhận có sự cải thiện ñáng kể tỉ lệ ñáp ứng so với kết quả nghiên cứu của chúng tôi năm 2008 (sau 12 tháng theo dõi) tương ứng là 48,4% (không có trường hợp nào ñáp ứng hoàn toàn) và 80,6%, và tỉ lệ ñáp ứng của nghiên cứu B-2222(5) là 53,7% và tỉ lệ ñạt lợi ích lâm sàng 81,6% cũng sau 12 tháng theo dõi. Thời gian khởi phát ñáp ứng trung vị trong nghiên cứu này là 13,1 tuần, kết quả này cũng không khác biệt nhiều so với kết quả của nghiên cứu B-2222(5): Thời gian bắt ñầu có ñáp ứng là 13 tuần và nghiên cứu của chúng tôi năm 2008 là 10 tuần. Đặc biệt nghiên cứu này ghi nhận ñáp ứng khách quan có thể kéo dài tới 139 tuần, tỉ lệ ñáp ứng bền vững > 6 tháng cũng chiếm tỉ lệ khá cao 41,7% cho thấy BMĐĐTH là một trong số ít loại ung thư cho tỉ lệ ñáp ứng cao và lâu bền ñối với Imatinib và bệnh nhân lại có thêm cơ hội kéo dài cuộc sống dù bệnh ñã ở giai ñoạn tiến xa. Imatinib làm tăng tỉ lệ ñáp ứng khách quan, do ñó thuốc ñã cải thiện ñáng kể chỉ số hoạt ñộng cơ thể của bệnh nhân và nâng cao chất lượng sống của họ. Chỉ số ECOG = 0 của nhóm bệnh nhân này trước ñiều trị chỉ có 31,2% ñã tăng lên 81,1% sau ñiều trị. Bảng 8. So sánh ñáp ứng ñiều trị Tỉ lệ BV Ung Bướu (%) (n = 90) George D. Demetri (%) (n = 147) Đáp ứng Đạt lợi ích lâm sàng 53,3 93,3 53,7 81,6 Trong nghiên cứu của chúng tôi năm 2008, tỉ lệ sống không tiến triển sau 12 tháng ñược ghi nhận là khá cao 77,2%, tỉ lệ sống còn toàn bộ sau 12 tháng là 88,4%. Trong nghiên cứu này khi mà thời gian theo dõi ñạt ñược 36 tháng, tỉ lệ sống không tiến triển ghi nhận ñược là 61,5%, tỉ lệ sống còn toàn bộ là 75,5%, và ñặc biệt là thời gian sống còn toàn bộ trung vị vẫn chưa ghi nhận ñược. Bảng 9. So sánh tỉ lệ các tác dụng phụ của Imatinib Tác dụng phụ Bệnh viện Ung Bướu (%) (n = 90) George D. Demetri (%) (n = 147) Giảm bạch cầu hạt Thiếu máu Phù Tăng men gan Buồn nôn Tiêu chảy Mệt Nôn Chảy nước mắt Rối loạn vị giác Viêm da, nổi mẫn Đau cơ, khớp Xuất huyết 52,2 74,6 67,8 53,3 18,9 15,5 10 8,9 6,7 5,5 5,5 5,5 4,4 4,4 4,4 6,8 8,8 74,1 5,4 52,4 44,9 34,7 12,9 9,5 8,2 30,6 39,5 2,7 3,4 - Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 245 Nhìn mờ Xạm da Ngứa Vọp bẻ Dị cảm Đầy hơi Tăng ñường huyết Đau bụng Nhức ñầu Tăng calci máu Tim mạch 3,3 3,3 2,2 2,2 2,2 1,1 1,1 1,1 1,1 4,1 3,4 4,1 21,8 - 25,9 25,9 - - Các tác dụng phụ thường gặp là thiếu máu (74,6%), phù (67,8%), giảm bạch cầu (52,2%), tăng men gan (53,3%), buồn nôn (18,9%), tiêu chảy (15,5%), mệt (10%), ña số là ñộ 1 và 2 nên bệnh nhân vẫn dung nạp ñược với Imatinib bên cạnh các biện pháp ñiều trị hỗ trợ. Nhóm bệnh nhân của chúng tôi ñược ghi nhận có tỉ lệ cao các tác dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu hạt (52,2%), thiếu máu (74,6%) hơn ghi nhận của nghiên cứu B–2222(5) là 6,8% giảm bạch cầu và 8,8% có thiếu máu. Có lẽ nhóm bệnh nhân của chúng tôi có chỉ số về huyết học trước ñiều trị cũng như tình trạng dinh dưỡng kém hơn so với nhóm nghiên cứu Âu-Mỹ hay có thể liều Imatinib 400 mg/ngày ñược xem là chuẩn ñối với dân số nước ngoài nhưng lại cao so với thể tạng của người Việt Nam. Tuy nhiên hiện tại chúng ta vẫn chưa có khả năng thử ñược nồng ñộ của Imatinib trong huyết tương sau ñiều trị ñể xác ñịnh liều tối ưu cho người Việt Nam. KẾT LUẬN Qua 36 tháng theo dõi bệnh nhân BMĐĐTH tái phát, di căn ñược ñiều trị bằng Imatinib mesylate tại Bệnh viện Ung bướu thông qua chương trình GIPAP và VPAP, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ ñáp ứng với ñiều trị khá cao 53,3%, tỉ lệ ñáp ứng bền vững kéo dài > 6 tháng chiếm tỉ lệ 41,7%. 93,3% bệnh nhân ñạt ñược lợi ích lâm sàng. Đáp ứng ñiều trị kéo dài ñến 139 tuần. Tỉ lệ sống không tiến triển ñạt 61,5%, tỉ lệ sống còn toàn bộ ñạt 75,5% sau 36 tháng. Hiện tại vẫn còn 90,3% bệnh nhân còn sống và tiếp tục ñạt ñược lợi ích lâm sàng. Các tác dụng phụ thường từ nhẹ ñến trung bình (ñộ 1 và 2), bệnh nhân dung nạp tốt với ñiều trị và ñặc biệt có chất lượng sống cao hơn so với trước ñiều trị, thể hiện qua việc cải thiện rõ rệt chỉ số hoạt ñộng cơ thể ECOG (ECOG = 0 từ 31,2% trước ñiều trị tăng lên 81,1% sau ñiều trị). So với nghiên cứu năm 2008 chúng tôi nhận thấy rằng BMĐĐTH là một trong số ít loại ung thư cho tỉ lệ ñáp ứng cao và lâu bền với Imatinib. Đây là một tín hiệu ñáng khích lệ ñối với những bệnh nhân BMĐĐTH giai ñoạn tiến xa khi mà các phương pháp ñiều trị cổ ñiển khác như phẫu thuật, hóa trị, xạ trị tỏ ra vô vọng. Vấn ñề ñặt ra hiện nay là cần có phương pháp ño nồng ñộ Imatinib trong huyết tương ñể có thể ñiều chỉnh nồng ñộ thuốc thích hợp với thể tạng người Việt Nam sao cho bệnh nhân ít có tác dụng phụ, ñặc biệt là tác dụng phụ huyết học mà vẫn ñạt ñược lợi ích lâm sàng. Bên cạnh ñó cần ñẩy mạnh kỹ thuật phân tích ñột biến DNA ñể có thể ñưa ra những khuyến cáo về liều lượng Imatinib ngay từ ñầu cũng như xác ñịnh những ñột biến kháng thuốc trong quá trình sử dụng Imatinib nhằm phục vụ cho việc tiên ñoán và tiên lượng kết quả ñiều trị cho bệnh nhân.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III Randomized, intergroup trial assessing Imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the KIT receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008;26:626-32. 2. Buchdunger E, Cioffi CL, Law N, et al. Abl protein-tyrosine kinase inhibitor STI571 inhibits in vitro signal transduction mediated by c-kit and platelet-derived growth factor receptors. J Pharmacol Exp Ther 2000;295:139-45. 3. Cancer Therapy Evaluation Program. Common toxicity criteria manual: common toxicity criteria, version 2.0. Bethesda, Md.: National Cancer Institute, June 1999. 4. (Also available at 5. De Matteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;19:231:51-8. 6. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347:472-80. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 246 7. Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells.Nat Med 1996;2:561-6. 8. Fletcher CD, Berman JJ, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Hum Pathol 2002;33:459-65. 9. Goss GA, Merriam P, Manola J, Singer S, Fletcher CD, Demetri GD. Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors. (GIST). Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a. abstract. 10. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ, Wait CL, Oh KA, Zigler AJ. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000;96:925-32. 11. Hornick JL, Fletcher CDM. Immunohistochemical staining for KIT (CD117) in soft tissue sarcomas is very limited in distribution. Am J Clin Pathol 2002;117:188-93. 12. Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, et al. Effects of the tyrosine kinase inhibitor STI571 in a patient with metastatic gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2001;344:1052-6. 13. Lux M, Rubin BP, Biase TL, et al. KIT extracellular and kinase domain mutations in gastrointestinal stromal tumors. Am J Pathol 2000;156:791-5. 14. Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: recent advance in understanding of their biology. Hum Pathol 1999;30:1213-30. 15. Nguyễn Duy Phúc, Phạm Xuân Dũng, Trần Nguyên Hà và cs. Khảo sát hiệu quả và an toàn của Imatinib trong ñiều trị bướu mô ñệm ñường tiêu hoá tái phát, di căn. Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, phụ bản số 4, tập 12, 2008: 93-99. 16. Patrick T, Susan GA, Elizabeth AE, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors (RECIST). National Cancer Institute, February, 2000;92:205-16. 17. Rubin BP, Fletcher JA, Fletcher CDM. Molecular insights into histogenesis and pathogenesis of gastrointestinal stromal tumors. Int J Surg Pathol 2000;8:5-10. 18. Rubin BP, Singer S, Tsao C, et al. KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 2001;61:8118-21. 19. Tueson DA, Willis NA, Jacks T, et al. STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications. Oncogene 2001;20:5054-8. 20. Van Oosterom AT, Judson I, Verweij, et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal tumors: a phase I study. Lancet 2001;358:1421-3.