Khóa luận Đại cương hóa trị ung thư

ÑAÏI CÖÔNGHOÙA TRÒ UNG THÖ  RSR Naêm Phaãu thuaät Xaï trò Ñieàu trò toaøn thaân (±0) 1894 Ñoaïn nhuõ taän goác Khaùm phaù tia X 20 1920 Khaùng sinh Maùy xaï trò 250 kv Gheùp böôùu thöïc nghieäm 1946 Hoài söùc sau moå Nitrogen mustard ñieàu trò lymphoâm 1955 Caùc phaãu thuaät taän goác Choârioâcarcinoâm 33 1957 Di caên xa aâm thaàm Maùy Cobalt 1961 Maùy gia toác Thuoác ñieàu trò beänh baïch caàu vaø Hodgkin giai ñoaïn tieán xa 36 1970 Caét di caên xa Thuoác taêng nhaïy xaï Ñieàu trò hoã trôï Ñieàu trò mieãn dòch Kyõ thuaät böôùu lai (Hybridoma) - Xaï trò böùc xaï haït Ña khaùng thuoác (MDR) 41 1980 Phaãu thuaät baûo toàn Maùy Neutron Taùc nhaân sinh hoïc Phaãu thaät taïo hình Laäp keá hoaïch xaï Khaùng theå ñôn doøng trò vôùi CT scan Hoùa trò lieàu cao Gheùp tuûy 49 1985 Phoái hôïp phaãu thuaät Taêng thaân nhieät Hoùa trò gaây ñaùp öùng vôùi caùc phöông phaùp khaùc Choáng khaùng thuoác - Xaï trò ñònh daïng Ñieàu trò sinh hoïc 1990 Xaùc laäp nguy cô Choáng heä thoáng tín hieäu di caên xa Choáng nhaän caûm Giaùm saùt ñaùp öùng ñieàu trò Xaùc ñònh toån thöông coøn laïi Söï phaùt trieån cuûa caùc phöông phaùp ñieàu trò ung thö MÔÛ ÑAÀU Caùc lieäu phaùp toaøn thaân (systemic therapy) coù vai troø quan troïng trong ñieàu trò ung thö beân caïnh phaãu thuaät vaø xaï trò Caùc lieäu phaùp toaøn thaân chuû yeáu bao goàm: Hoùa trò (chemotherapy) Noäi tieát (hormonotherapy) Sinh hoïc (biologic therapy) ÑOÂI DOØNG LÒCH SÖÛ …. ° Töø thôøi xa xöa, ngöôøi coå ñaïi ñaõ bieát duøng moät soá tính chaát cuûa caây coû, vaät lieäu chung quanh ñeå “chöõa beänh” ... ªNaêm 1908:Paul Ehrlich tìm ra hoaït tính ñieàu trò giang mai cuûa “salvarsan”: môû ñaàu kyû nguyeân hoùa trò lieäu trong y hoïc °Naêm 1943: tai naïn chieán tranh cuûa taøu ñoàng minh chôû quaëng yperit - thuûy thuû soáng soùt coù bieåu hieän suy tuûy do tieáp xuùc vôùi hoaït chaát nitrous mustard ª Caùc thöû nghieäm laâm saøng ñaàu tieân aùp duïng nitrous mustard treân beänh nhaân ung thö heä taïo huyeát taïi New Haven Medical Center - Yale: môû ñaàu kyû nguyeân hoùa trò ung thö hieän ñaïi LÒCH SÖÛ (1) thôøi kyø 1946-1960 phaùt trieån ñôn hoùa trò (moät thuoác), chuû yeáu döïa treân kinh nghieäm thieát laäp caùc tieâu chuaån ñaùnh giaù: ñaùp öùng, ñoäc tính, thoâng soá hoaït ñoäng… keát quaû böôùc ñaàu trong ñieàu trò beänh lyù aùc tính heä taïo huyeát LÒCH SÖÛ (2): thôøi kyø 1960-1970 phaùt trieån khaùi nieäm ñoäng hoïc teá baøo vaø aùp duïng trong laâm saøng môû roäng cô sôû thöïc nghieäm, döôïc ñoäng hoïc cho hoùa trò böôùc ñaàu phaùt trieån hoùa trò keát hôïp (combination chemotherapy) LÒCH SÖÛ (3): thôøi kyø 1960-1970 khaùi nieäm so saùnh ngaãu nhieân trong caùc thöû nghieäm laâm saøng keát quaû ñieàu trò beänh lyù aùc tính heä taïo huyeát ñöôïc naâng cao, moät soá thaønh coâng ñaùng keå trong ñieàu trò heä böôùu ñaëc LÒCH SÖÛ (4): thôøi kyø 1970-nay phaùt trieån khaùi nieäm ñieàu trò keát hôïp ña moâ thöùc (combined modality approach) :söï coäng taùc maät thieát giöõa caùc thaøy thuoác “chuyeân khoa” ñieàu trò ung thö vai troø cuûa hoùa trò hoã trôï (adjuvant chemotherapy) ñöôïc xaùc laäp, ñeà caäp vai troø hoùa trò taân hoã trôï (neoadjuvant chemotherapy) LÒCH SÖÛ (5) - thôøi kyø 1970-nay ghi nhaän caùc ñoäc tính muoän cuûa hoùa trò phaùt trieån mieãn dòch trò lieäu thöïc nghieäm vaø laâm saøng HOÙA TRÒ (1) Hoùa trò ung thö döïa treân söï ñaùp öùng khaùc bieät cuûa teá baøo ung thö vaø teá baøo bình thöôøng vôùi caùc thuoác choáng böôùu Caùc yeáu toá chi phoái: ñaëc tröng taêng tröôûng döôïc ñoäng hoïc tính chaát sinh hoùa sinh hoïc cuûa khoái böôùu maùu nuoâi HOÙA TRÒ (2): sinh hoïc Ñöôøng bieåu dieãn taêng tröôûng Gompertz: 2 giai ñoaïn tieàn laâm saøng vaø laâm saøng Giaû thuyeát Coldie-Goldman: ñoät bieán khaùng thuoác töï nhieân cuûa teá baøo ung thö (khi daân soá teá baøo 103 – 106) Söï khoâng ñoàng boä daân soá teá baøo Teá baøo chuyeån daïng Ung thö sôùm UT giai ñoaïn tieán xa Ñoät bieán sinh ung Caùc ñoät bieán trong quaù trình sinh ung vaø taêng tröôûng taïo ra caùc doøng teá baøo khaùc nhau (coù ñoät bieán khaùng thuoác) Caùc giai ñoaïn cuûa chu kyø teá baøo – söï khoâng ñoàng boä daân soá teá baøo Chu kyø ñoäng hoïc teá baøo HOÙA TRÒ (3): ñoäng hoïc teá baøo Teá baøo ung thö coù theå ôû moät trong nhieàu traïng thaùi: taêng tröôûng nghæ ngôi (G0: coøn khaû naêng taêng tröôûng) ngoaøi chu kyø vónh vieãn Böôùu laø taäp hôïp nhieàu teá baøo ôû caùc traïng thaùi, giai ñoaïn khaùc nhau cuûa chu kyø teá baøo Söï taêng tröôûng cuûa khoái böôùu 10 10 10 10 10 10 10 12 10 8 6 4 0 2 Teá baøo 1 cm 1 kg Khoâng phaùt hieän ñöôïc treân laâm saøng Khoái böôùu nhoû nhaát coù theå phaùt hieän laâm saøng Beänh nhaân töû vong Thôøi gian 3 HOÙA TRÒ: thuoác & ñoäng hoïc teá baøo G1 M G2 S G0 VINBLASTINE VINCRISTINE COLCHICHINE GRISEOFULVIN Differentiation HYDROCORTISONE CHALONES ACTINOMYCIN D MITOMYCIN C 6 MERCAPTO PURINE 6 THIOGUANINE 5 FUdR Ara C, HYDROXY UREA 5FU, METHOTREXATE PURINE ANTAGONIST HYDROXY UREA METHOTREXATE CYCLOPHOSPHAMIDE 5FUdR, 5FU ara C, MITOMYCIN DAUNOMYCIN 6 THIOGUANIN 5FUdR PHLEOMYCIN BLEOMYCIN CYCLOPHOSPHAMIDE ACTINOMYCIN D HOÙA TRÒ: lieân heä Thuoác choáng ung thö: thöôøng taùc duïng maïnh treân caùc teá baøo trong chu kyø ñaëc hieäu theo pha, theo chu kyø hoaëc khoâng ñaêc hieäu Hoùa trò keát hôïp: thöôøng hieäu quaû hôn ñôn hoùa trò löïa choïn thuoác lieäu trình duøng thuoác Quy luaät cô hoïc thöù töï ñaàu tieân Cô hoïc veà thöù töï ñaàu tieân (first order kinetic): ôû moät lieàu aán ñònh, thuoác taùc duïng treân moät tæ leä teá baøo khoâng ñoåi Quy luaät cô hoïc thöù töï ñaàu tieân 10 12 10 10 10 8 10 6 10 4 10 2 10 0 Treatments Thôøi gian Soá löôïng teá baøo (log) Sau moãi laàn ñieàu trò coù moät tæ leä khoâng ñoåi teá baøo böôùu chòu taùc ñoäng cuûa thuoác – phaàn coøn laïi tieáp tuïc taêng tröôûng Quy luaät cô hoïc thöù töï ñaàu tieân Toùm taét cô cheá taùc ñoäng cuûa hoùa tròPALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate. Caùc tình huoáng hoùa trò -(1) hoùa trò gaây ñaùp öùng (induction chemotherapy) cho caùc ung thö giai ñoaïn tieán xa -(2) hoùa trò hoã trôï (adjuvant chemotherapy) sau ñieàu trò taïi choã taïi vuøng caùc ung thö giai ñoaïn sôùm -(3) hoùa trò taân hoã trôï (neoadjuvant chemotherapy) hoùa trò tröôùc ñieàu trò taïi choã taïi vuøng caùc ung thö giai ñoaïn sôùm - (4) hoùa trò taïi choã: nhaèm laøm taêng noàng ñoä thuoác coù hieäu quaû taïi toån thöông baèng nhieàu kyõ thuaät nhö: bôm thuoác vaøo caùc xoang hoác cô theå, bôm thuoác vaøo ñoäng maïch … Vieäc xaùc ñònh hoùa trò ñöôïc aùp duïng theo tình huoáng (hoaëc chæ ñònh) naøo laø raát quan troïng vì noù quy ñònh caùch ñaùnh giaù hieäu quaû vaø kyõ thuaät ñieàu trò. Thí duï veà söï khaùc bieät giöõa hoùa trò gaây ñaùp öùng vaø hoùa trò hoã trôï: Loaïi hoùa trò Hoùa trò gaây ñaùp öùng Hoùa trò hoã trôï YÙ nghóa Laøm giaûm thieåu toån thöông, Taêng khaû naêng trò khoûi beänh xoa dòu trieäu chöùng Tình huoáng Caùc ung thö giai ñoaïn tieán Caùc ung thö giai ñoaïn “sôùm” aùp duïng xa sau ñieàu trò taïi choã, taïi vuøng Kyõ thuaät Phaùc ñoà, lieàu caân nhaéc giöõa Phaùc ñoà “chuaån”, chuù yù hieäu quaû vaø ñoäc tính ñuû lieàu ….. ….. …… Caùc yeáu toá aûnh höôûng hoùa trò Thuaän lôïi Baát lôïi Chöùc naêng gan thaän toát Toång traïng toát Chaån ñoaùn sôùm Böôùu nhoû Chöùc naêng gan thaän keùm Ñieàu trò xaï, hoùa tröôùc Böôùu lôùn Theå traïng keùm Nguy cô ñoäc haïi cuûa hoùa trò Nhöùc ñaàu Choùng maët Buoàn noân Sinh ung thö Nhieãm ñoäc gan Kích thích, hoaïi töû da Saûy thai Dò daïng thai Suy tuûy Hoaù trò coù theå trò khoûi Beänh Hodgkin Lymphoâm khoâng Hodgkin grad vöøa hoaëc trung gian Böôùu teá baøo maàm tinh hoaøn Böôùu Wilm’s Choârioâcarcinoâm Carcinoâm teá baøo nhoû phoåi giai ñoaïn khu truù Carcinoâm buoàng tröùng Beänh baïch caàu lymphoâ caáp Beänh baïch caàu tuûy caáp Hoaù trò hoã trôï coù vai troø Carcinoâm tuyeán vuù N+ tieàn maõn kinh Carcinoâm ñaò-tröïc traøng grad C Carcinoâm buoàng tröùng Sarcoâm xöông Böôùu teá baøo maàm tinh hoaøn Hoaù trò taân hoã trôï coù vai troø Sarcoâm xöông Carcinoâm khoâng phaûi teá baøo nhoû cuûa phoåi Hoaù trò coù höõu ích Carcinoâm vuù giai ñoaïn tieán xa Carcinoâm buoàng tröùng giai ñoaïn tieán xa Carcinoâm teá baøo nhoû phoåiù giai ñoaïn tieán xa Carcinoâm khoâng phaûi teá baøo nhoû phoåiù Sarcoâm phaàn meàm Böôùu ít ñaùp öùng hoaù trò Carcinoâm ñaïi tröïc traøng Meâlanoâm aùc Hypernephroma Cô cheá khaùng thuoác Cô cheá taùc ñoäng caùc thuoác “kinh ñieån” vaø “môùi” Taïi sao caàn phaûi coù caùc thuoác môùi? *1-year survival rate Data from the EUROCARE II study 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Tæ leä soáng 5 naêm töông ñoái (%) Vuù Ñaïi traøng Thaän Gan Phoåi Buoàng tröùng Tuïy 1978–1980 1984–1986 1987–1989 Ñoät bieán caùc gen gaây ung thö Hoaït hoùa gen sinh ung Baát hoaït hoaëc giaûm hoaït ñoäng gen ñeø neùn böôùu Gen kieåm soaùt daãn truyeàn tín hieäu vaø chu kyø teá baøo Gen sinh böôùu Taêng tröôûng Taïo maïch Xaâm laán Keát dính Soáng coøn Choáng cheát theo laäp trình Ñieàu hoøa taêng tröôûng teá baøo: chuoãi caùc phaûn öùng sinh hoïc phaân töû phöùc taïp WNT Cell ECM Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGFa) Nuclear receptors (e.g. oestrogen) Survival factors (e.g. IGF1) Cytokines (e.g. ILs, IFNs) Deathfactors (e.g. FasL) Anti-growth factors (e.g. TGFb) GPCR ligands Frizzled Disheveled GSK-3b APC Tubulin TCF Integrins b-Cutenin b-Cutenin:TCF E-Cadherin CdC42 PI3K Rac Fak Cas Crk Src Fyn Shc NF1 Ras RTK Grb2 SOS Ral MEK MAPK MAPK MEKK PLC PKC Mos MKKs JNKs ELK Myc:Max Max:Max Fos JUN Abl 7-TMR CdC42 Rac Rho G-Prol Ad Cycl PKA CREB PKC NF-kB NHR (e.g. ER) NF-kB P13K Akt Akka IKB PTEN ? Stat 3.5 Stat 3.5 Stat 3.5 Bcl XL Caspase 9 Cytochrome C Jaks Bad Bid Mitochondria Bim, etc. Abnormality sensor Bcl 2 Cell Death (Apoptosis) Caspase 8 Fap FADD Bcl 2 Bax ARF p53 Mitochondria MDM2 DNA damage sensor Cell Proliferation (cell cycle) Changes in Gene Expression Cycl E:CDK2 p21 p27 E2Fs Rb p16 Cycl D:CDK+ p15 Smads RTK Cytokine R Decoy R Fas Surface Ag TGFbR HPVE7 ÖÙng duïng caùc nghieân cöùu vaøo ñieàu trò ung thö Ñích Daãn truyeàn tín hieäu Gen ñeø neùn böôùu Ñieàu hoøa chu kyø teá baøo Taïo maïch vaø di caên Caùc phöông phaùp ñieàu trò ung thö môùi Tieán boä cuûa kyõ thuaät di truyeàn vaø sinh hoïc phaân töû Ñieàu trò nhaém vaøo ñích Ñieàu trò ung thö trong töông lai Theá kyû 20 Hoùa trò Xaï trò Noäi tieát Phaãu thuaät Theá kyû 21 Chaån ñoaùn gen Ñieàu trò nhaém vaøo ñích Ñieàu trò theo beänh nhaân Hieän taïi Microarrays/Proteomics Ñaëc tính böôùu theo vò trí Reprinted with permission from Jung YD, Ahmad SA, Akagi Y, et al. Role of the tumor microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy. Cancer and Metastasis Review. 2000;19:147-157. Ñieàu trò ñaëc hieäu theo töøng beänh nhaân Xaï trò Noäi tieàt Hoùa trò Sinh hoïc: Herceptin® TarcevaTM ? Loaïi böôùu Giai ñoaïn beänh Kieåu hình cuûa böôùu Kieåu gen cuûa böôùu Ñieàu trò Tinh thaàn eâ- kíp trong ñieàu trò ung thö Phaãu thuaät Chaån ñoaùn phaân töû Xaï trò Chaån ñoaùn hình aûnh Ñieàu trò toaøn thaân Taâm lyù Ñieàu döôõng Phuïc hoài chöùc naêng Chaêm soùc beänh nhaân TOÙM TAÉT Hoùa trò laø moät phöông phaùp ñieàu trò ung thö mang tính chaát toaøn thaân. Nhöõng tieán boä lieân tuïc trong nhieàu thaäp nieân vöøa qua ñaõ goùp phaàn khaúng ñònh vaø naâng cao vai troø cuûa hoùa trò ung thö. Caùc tieán boä cuûa khoa hoïc cô baûn maø tröïc tieáp laø sinh hoïc ung thö ñaõ vaø ñang thuùc ñaåy vieäc hoaøn thieän phöông tieän ñieàu trò naøy vôùi caùc thuoác môùi coù cô cheá taùc ñoäng mang tính ñaëc hieäu hôn, caùc phöông phaùp naâng ñôõ höõu hieäu hôn. Nhöng cuõng nhö baát kyø phöông phaùp ñieàu trò naøo khaùc, nhaø laâm saøng caàn phaûi ñaët hoùa trò trong chieán löôïc ñieàu trò ña moâ thöùc vaø boái caûnh chaêm soùc ñieàu trò toaøn dieän beänh nhaân beân caïnh vieäc naém vöõng caùc cô sôû nguyeân lyù vaø kyõ thuaät cuûa vieäc duøng thuoác. Coù nhö theá môùi mang laïi ích lôïi laâm saøng thieát thöïc cuûa hoùa trò cho töøng beänh nhaân ung thö traùnh caùc quan ñieåm coù tính thaùi cöïc hoaëc ñaùnh giaù quaù thaáp hoaëc quaù laïm duïng hoùa trò.  XIN CAÙM ÔN SÖÏ THEO DOÕI CUÛA QUYÙ VÒ