Mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện

3562(7) 7.2020 Khoa học Y - Dược Đặt vấn đề Acinetobacter baumannii được xác định là một trong những căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp nhất. Cùng với mức độ đề kháng kháng sinh ngày càng cao, A. baumannii kháng carbapenem được Tổ chức Y tế thế giới xếp vào nhóm vi khuẩn ưu tiên số 1 hiện nay trong kiểm soát và điều trị [1]. Kháng kháng sinh đang là một thách thức trong điều trị nhiễm khuẩn do A. baumannii. Tỷ lệ tử vong liên quan đến nhiễm khuẩn do A. baumannii đa kháng dao động từ 29-64% [2]. A. baumannii có thể đề kháng với tất cả các kháng sinh hiện có sử dụng trên lâm sàng do có cơ chế đề kháng phong phú. Tuy nhiên, sinh enzyme carbapenemase vẫn là cơ chế kháng carbapenem chủ yếu ở A. baumannii. Nhiều loại carbapenemase nhóm A, B, D đã được tìm thấy ở A. baumannii [3]. Tại Việt Nam, khả năng gây bệnh và mức độ kháng kháng sinh của A. baumannii đang gia tăng đáng báo động [4, 5]. Một số gen mã hóa carbapenemase ở A. baumannii thường gặp là bla OXA-51 , bla OXA-23 , bla OXA-58 [6, 7]. Ngoài các bệnh viện tuyến trung ương, một số bệnh viện tuyến tỉnh và khu vực cũng đã xuất hiện các chủng A. baumannii mang gen bla NDM-1 và phối hợp với nhiều hơn 2 gen mã hóa carbapenemase khác trên một chủng [4]. Do hoạt tính thủy phân kháng sinh của từng loại carbapenemase khác nhau nên mức độ đề kháng kháng sinh có thể khác nhau. Vì vậy, nghiên cứu này được tiến hành nhằm xác định MIC của một số kháng sinh với các chủng A. baumannii và tìm mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện một số gen mã hóa carbapenemase. Phương pháp nghiên cứu Chủng vi khuẩn 144 chủng A. baumannii phân lập được ở 9 bệnh viện của 3 miền: Bắc (Thanh Nhàn, Xanh Pôn, Bắc Giang, 108), Trung (Huế, Nghệ An, Hà Tĩnh), Nam (Chợ Rẫy, Nhi đồng) (năm 2016). Các chủng được định danh bằng thanh định danh API- 20NE (BioMerieux - Pháp). Mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện Lưu Thị Vũ Nga1*, Phạm Hồng Nhung2, Trần Thị Vân Phương3, Phạm Duy Thái3, Trần Huy Hoàng3 1Bệnh viện Thanh Nhàn 2Trường Đại học Y Hà Nội 3Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương Ngày nhận bài 2/4/2020; ngày chuyển phản biện 6/4/2020; ngày nhận phản biện 4/5/2020; ngày chấp nhận đăng 7/5/2020 Tóm tắt: Bên cạnh các yếu tố độc lực, khả năng đề kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn Acinetobacter baumannii đã khiến chúng trở thành căn nguyên gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường gặp nhất. Ở A. baumannii, kháng carbapenem chủ yếu do carbapenemase. Trong nghiên cứu này, 144 chủng A. baumannii phân lập từ 9 bệnh viện thuộc 3 miền ở Việt Nam được nghiên cứu để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh và tìm mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện một số gen mã hóa carbapenemase. Kết quả nghiên cứu cho thấy, 7/9 kháng sinh bị kháng trên 70,8%; 83,3% số chủng kháng cả 3 kháng sinh thuộc nhóm carbapenem với MIC 50 , MIC 90 lần lượt là 32-64 µg/ml và ≥64 µg/ml. 100% số chủng nhạy cảm colistin với MIC 50 là 0,25 µg/ml và MIC 90 là 0,5 µg/ml. Các chủng chỉ mang gen bla OXA-51 có tỷ lệ đề kháng kháng sinh và MIC thấp hơn nhiều so với các chủng có ≥2 gen mã hóa carbapenemase (với p<0,01). 100% các chủng có bla OXA-23 và chủng mang blaNDM-1 kháng carbapenem và với MIC rất cao. Kết luận: có mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện của gen bla OXA-23 và bla NDM-1 . Colistin trở thành “vũ khí” cuối cùng trong điều trị nhiễm trùng do A. baumannii đa kháng. Từ khóa: A. baumannii, MIC carbapenem, MIC colistin. Chỉ số phân loại: 3.5 *Tác giả liên hệ: Email: luuvunga@gmail.com 3662(7) 7.2020 Khoa học Y - Dược Tính nhạy cảm kháng sinh của vi khuẩn Xác định MIC của các kháng sinh: imipenem, meropenem, doripenem, ceftazidime, cefepime, levofloxacine, amikacin, minocycline và colistin với các chủng A. baumannii. Đối với các kháng sinh imipenem, meropenem, doripenem, ceftazidime, cefepime, levofloxacine, amikacin, minocycline sử dụng phương pháp pha loãng kháng sinh trong thạch và phương pháp vi pha loãng đối với colistin theo hướng dẫn của Viện Chuẩn thức xét nghiệm lâm sàng Hoa Kỳ (CLSI M07-A10) [5]. Kết quả MIC được phiên giải theo tiêu chuẩn của CLSI M100 S28 [6]. Kỹ thuật xác định MIC của colistin được thực hiện trên đĩa 96 giếng tiêu chuẩn - đáy tròn được làm bằng polypropylene (Hãng Corning) và sử dụng bột kháng sinh colistin sulfate salt (Sigma) cho thử nghiệm. E. coli ATCC 25922, P. aeruginosa ATCC 27853 [6], E. coli NCTC 13846 dương tính với mcr1 (MIC colistin là 4 µg/ml) được sử dụng để kiểm tra chất lượng [7]. Kỹ thuật PCR phát hiện gen kháng carbapenem Kỹ thuật PCR được sử dụng để phát hiện một số gen mã hóa carbapenemase: bla OXA-51 , bla OXA-23 , bla OXA-58 , bla OXA-24 , bla NDM-1 , bla IMP , bla VIM , bla GIM , bla SIM , bla SPM . Sử dụng các đoạn mồi đặc hiệu, chu trình nhiệt và các bước tiến hành như đã được mô tả trong các nghiên cứu trước đây [8, 9]. Chứng dương cho gen là ADN khuôn mẫu tách chiết từ các chủng vi khuẩn A. baumannii mang các gen kháng carbapenem đã được xác định qua phản ứng PCR và sản phẩm khuếch đại được giải trình tự và khẳng định trên NCBI [10]. Phân tích và xử lý số liệu Số liệu được quản lý bằng phần mềm excel, tính tỷ lệ %, kết quả được thể hiện qua các bảng và biểu đồ. Địa điểm nghiên cứu Phòng Kháng kháng sinh - Viện Vệ sinh Dịch tễ Trung ương. Đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu này được Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Trường Đại học Y Hà Nội thông qua. Kết quả Tổng số 144 chủng A. baumannii thu thập tại 9 bệnh viện bao gồm: Thanh Nhàn (n=22), Xanh Pôn (n=17), Bắc Giang (n=13), Nghệ An (n=10) ), Hà Tĩnh (n=15), Huế (n=23), Chợ Rẫy (n=14), 108 (n=15), Nhi đồng (n=15) được sử dụng cho nghiên cứu, kết quả cho thấy: 7/9 kháng sinh đã bị kháng từ ≥70,8% và MIC 50 , MIC 90 rất cao; minocyclin có tỷ lệ kháng chưa cao (21,5%) nhưng tỷ lệ trung gian là 13,2% nên tỷ lệ nhạy cảm chỉ là 65,3%. 100% số chủng còn nhạy cảm với colistin (bảng 1). Association of carbapenem resistance levels with the presence of carbapenemase coding genes among Acinetobacter baumannii strains isolated from some hospitals Thi Vu Nga Luu1*, Hong Nhung Pham2, Thi Van Phuong Tran3, Duy Thai Pham3, Huy Hoang Tran3 1Thanh Nhan Hospital 2Hanoi Medical University 3National Institute of Hygiene and Epidemiology Received 2 April 2020; accepted 7 May 2020 Abstract: In addition to virulence factors, antibiotic resistance has helped strains of Acinetobacter baumannii become one of the most common agents of hospital-acquired infections. In A. baumannii, carbapenem resistance is mainly mediated by carbapenemase. In this study, 144 strains of A. baumannii isolated from 9 hospitals in representing 3 regions of Vietnam were studied to detect the minimum inhibitory concentration (MIC) and find an association between carbapenem resistance levels and the appearance of some carbapenemase coding genes. Results: more than 70.8% of the isolated were resistant to 7/9 antibiotics tested; 83.3% strains were resistant to 3 carbapenem antibiotics with MIC 50, and MIC 90 values were 32-64 µg/ml and ≥64 µg/ml, respectively; 100% strains were susceptible to colistin (MIC 50= 0.25 µg/ml and MIC 90= 0.5 µg/ml). Strains with only bla OXA-51 showed much lower rates of antibiotic resistance and MIC than those with ≥2 carbapenemase genes (p<0.01). 100% strains carrying bla OXA-23 and bla NDM-1 were resistant to carbapenem with very high MIC values. Conclusion: there is an association between carbapenem resistance and the appearance of gene bla OXA-23 and bla NDM-1 . Colistin is the last resort for the treatment of multidrug-resistant A. baumannii. Keywords: A. baumannii, MIC carbapenem, MIC colistin. Classification number: 3.5 3762(7) 7.2020 Khoa học Y - Dược Bảng 1. MIC của kháng sinh với chủng A. baumanni. Kháng sinh Dải MIC µg/ml (n=144) MIC 50 µg/ml (n=144) MIC 90 µg/ml (n=144) Tỷ lệ (%) R I S Imipenem 0,025->64 64 >64 83,3 0 16,7 Meronem 0,06->64 32 64 83,3 0 16,7 Doripenem 0,015->64 32 64 83,3 0 16,7 Ceftazidine 8->128 128 >128 85,4 1,4 13,2 Cefepim 2->128 128 >128 84,0 1,4 14,6 Amikacin 0,5->256 >256 >256 70,8 7,6 21,6 Levofloxacin 0,06->64 64 >64 83,3 4,2 12,5 Minocyclin 0,25-32 2 16 21,5 13,2 65,3 Colistin <0,25-1 0,25 0,5 0,0 0,0 100 Ghi chú: S: nhạy cảm; I: trung gian; R: kháng. Hình 1. Phân bố dải giá trị MIC của các kháng sinh carbapenem. IPM: imipenem, MEM: meropenem, DOR: doripenem. Hình 1 cho thấy, đối với các chủng còn nhạy cảm với carbapenem, MIC≤0,5 µg/ml là chủ yếu. Đối với các chủng đề kháng, MIC=32-64 µg/ml là chủ yếu; MIC của doripenem thấp hơn imipenem và meropenem, tỷ lệ doripenem có MIC=16 µg/ml là 18,1% so với 4,2% và 3,5% của imipenem và meropenem. Tỷ lệ imipenem có MIC>64 µg/ml là nhiều nhất (21,5% so với 3,5% và 1,4% của meropenem và doripenem). Bảng 2. Tỷ lệ gen mã hóa carbapenemase ở các chủng A. baumannii. Gen OXA-51 OXA-23 OXA-58 NDM-1 OXA-24, IMP, SIM, GIM, VIM, SPM A. baumannii (n=114) 144/144 (100%) 115/144 (79,9%) 8/144 (5,6%) 9/144 (6,3%) 0/144 (0%) Bảng 2 cho thấy, 100% số chủng mang gen bla OXA-51 ; 79,9% số chủng mang gen bla OXA-23 ; số chủng mang gen bla OXA-58 và bla NDM-1 chiếm tỷ lệ thấp; không có chủng nào mang gen OXA-24, IMP, SIM, GIM, VIM, SPM. Bảng 3. Mức độ đề kháng kháng sinh của các chủng mang gen mã hóa carbapenemase. Gen mã hóa carbapenemase Số lượng (tỷ lệ %) Tỷ lệ (%) đề kháng kháng sinh IPM MEM DOR CAZ CFP LEV AK MI bla OXA-51 * 23 (16,0) 4,3 4,3 4,3 13,0 4,3 21,7 8,7 8,7 Có ≥2 gen 121 (84,0) 98,4 98,4 98,4 99,2 99,2 95,0 82,7 21,5 p <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 Ghi chú: *: chỉ mang blaOXA-51. IPM: imipenem, MEM: meropenem, DOR: doripenem, CAZ: ceftazidime, CFP: cefepime, LEV: levofloxacine, AK: amikacin, MI: minocycline. Bảng 3 cho thấy, 16,0% số chủng chỉ mang gen bla OXA-51 có tỷ lệ đề kháng kháng sinh thấp hơn nhiều so với các chủng có ≥2 gen mã hóa carbapenemase (với p<0,01). Bảng 4. Giá trị MIC của carbapenem ở các chủng mang gen mã hóa carbapenemase. Các gen mã hóa carbapenemase Số lượng gen và tỷ lệ % MIC≤2 µg/ml MIC=8-32 µg/ml MIC≥64 µg/ml IPM MEM DOR IPM MEM DOR IPM MEM DOR bla OXA-51 * 23 16,0 22 95,7 22 95,7 22 95,7 1 4,3 1 4,3 1 4,3 bla OXA-51 +bla OXA-58 2 1,4 2 100 2 100 2 100 bla OXA-51 +bla OXA-23 106 73,6 25 23,6 46 43,4 74 69,8 81 76,4 60 56,6 32 30,2 bla OXA-51 +bla OXA-58 +bla OXA-23 4 2,8 1 25,0 2 50,0 4 100 3 75,0 2 50,0 bla OXA-51 +bla NDM-1 2 1,4 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 bla OXA-51 +bla OXA-23 +bla NDM-1 5 3,5 5 100 5 100 5 100 bla OXA-51 +bla OXA-58 +bla NDM-1 2 1,4 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 1 50,0 Ghi chú: *: chỉ mang blaOXA-51. IPM: imipenem, MEM: meropenem, DOR: doripenem. Bảng 4 cho thấy, các chủng chỉ có bla OXA-51 hoặc bla OXA-51 +bla OXA-58 còn nhạy cảm tốt với carbapenem (95,7% với MIC≤2 µg/ml). 100% các chủng có bla OXA-23 kháng carbapenem và tỷ lệ MIC≥64 µg/ml cao. Các chủng có bla NDM-1 khi kết hợp với các gen khác thì khả năng kháng carbapenem là 100%. 3862(7) 7.2020 Khoa học Y - Dược Bảng 5. Phân bố dải giá trị MIC của colistin. MIC (µg/ml) <0,25 0,25 0,5 1,0 ≥2 Tần số 47 71 24 2 0 Tỷ lệ (%) 32,6 49,3 16,7 1,4 0 Bảng 5 cho thấy, phân bố dải MIC colistin từ <0,25-1 µg/ml. 1/3 số chủng có MIC<0,25 µg/ml, 1/2 số chủng có MIC=0,25 µg/ml và chưa có chủng nào kháng colistin. Bàn luận 144 chủng A. baumannii được nghiên cứu với 9 loại kháng sinh được thử nghiệm, kết quả là 7/9 kháng sinh đã bị kháng từ ≥70,8% và MIC 50 , MIC 90 rất cao (MIC 50 và MIC 90 của 3 kháng sinh carbapenem lần lượt là 32-64 µg/ml và ≥64 µg/ml; ceftazidime, cefepime là 128 µg/ml và >128 µg/ml; levofloxacin là 64 µg/ml và >64 µg/ml; amikacin đều >256 µg/ml). Minocyclin có tỷ lệ kháng chưa cao (21,5%) nhưng tỷ lệ trung gian là 13,2% nên tỷ lệ nhạy cảm chỉ là 65,3%. 100% số chủng nhạy cảm với colistin. Hiện tại, A. baumannii đã phát triển đề kháng với hầu hết các kháng sinh hiện có và đa kháng kháng sinh (MDR) được ghi nhận rộng rãi. MDR là kiểu đề kháng rất thường gặp ở A. baumannii [2, 5]. Tỷ lệ MDR ở A. baumannii thuộc các nước OECD (Tổ chức hợp tác và phát triển kinh tế) dao động từ 27,3-86,5% và ở các nước không phải OECD là 69,9-90,8% [2]. MDR ở A. baumannii cao hơn nhiều P. aeruginosa (82 so với 42,8%) [11]. Điều này được lý giải bởi các yếu tố quyết định đề kháng kháng sinh ở A. baumannii thường được kết hợp trong các yếu tố di truyền di động, như trình tự chèn (Insertion sequence - IS), transposon, gen cassette, integron và cụm gen kháng (Resistance island - RI) [3]. Integron là cơ chế di truyền cho phép vi khuẩn thích nghi, phát triển và đặc biệt là phát triển tính đề kháng kháng sinh thông qua việc thu nhận, lưu giữ và biểu hiện của các gen mới. Nhiều nghiên cứu cho thấy integron có vai trò quan trọng trong phát triển tính MDR ở A. baumannii. Integron có liên quan đáng kể với khả năng đề kháng một số kháng sinh nhất định, bao gồm beta- lactam, aminoglycosides, quinolones [12]. Tỷ lệ kháng kháng sinh trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự mức độ kháng của các chủng A. baumannii ở châu Á [8]: trong số 253 A. baumannii, 82,5% kháng carbapenem; tỷ lệ kháng với các kháng sinh khác (ngoại trừ polymyxin) cũng rất cao: 86,5% (ceftazidime), 76,2% (gentamicin), 89,7% (ciprofloxacin), 86,1% (piperacillin-tazobactam). Tỷ lệ và mức độ kháng kháng sinh ở nghiên cứu của chúng tôi cao hơn kết quả nghiên cứu trên các chủng A. baumannii gây nhiễm khuẩn huyết ở một số bệnh viện thuộc 3 miền của Việt Nam năm 2011-2012 [9]: tỷ lệ kháng carbapenem là 83,3 so với 51,2%; MIC 50 và MIC 90 của carbapenem tương ứng là 32-64 và ≥64 µg/ml so với 8 và 16 µg/ml. Như vậy, đã có sự phát triển mức độ kháng kháng sinh rất nhanh theo thời gian ở các chủng A. baumannii. Theo một phân tích về mức độ kháng kháng sinh của A. baumannii toàn cầu: chỉ trong 11 năm (2006-2016), tỷ lệ đề kháng của A. baumannii đối với imipenem đã tăng từ 23,8 lên 73,9% ở các nước OECD. Sự gia tăng tỷ lệ kháng kháng sinh ở các nước OECD nhanh hơn so với các nước không thuộc OECD trong 11 năm qua. Hiện nay, tỷ lệ này gần tương tự nhau (73,9 và 77,8%), các nước đều phải đối mặt với mức độ nghiêm trọng của tình trạng đề kháng kháng sinh [2]. 10 năm trước đây, carbapenem là kháng sinh được sử dụng như là lựa chọn cuối cùng cho điều trị trực khuẩn Gram âm đa kháng. Nhưng hiện nay, các kháng sinh này đã gần như không còn tác dụng với A. baumannii. Trong nghiên cứu này, cả 3 kháng sinh carbapenem là imipenem, meropenem, doripenem đều đã bị kháng 83,3%; MIC 50 (32-64 µg/ml) và MIC 90 (≥64 µg/ml) cao hơn rất nhiều (≥16 lần) so với tiêu chuẩn nhạy cảm. Đối với các chủng còn nhạy cảm với carbapenem, MIC≤0,5 µg/ml là chủ yếu; không có chủng nào MIC ở mức độ trung gian. Còn đối với các chủng đề kháng, MIC=32-64 µg/ml là chủ yếu. Tuy nhiên, trong 3 kháng sinh nhóm carbapenem thì doripenem có MIC thấp hơn (=16 µg/ml) là 18,1% so với 4,2% và 3,5% của imipenem và meropenem. Trong khi, tỷ lệ imipenem có MIC>64 µg/ml là nhiều nhất (21,5 so với 3,5 và 1,4% của meropenem và doripenem). Điều này là phù hợp do doripenem ít bị thủy phân bởi nhiều loại beta-lactamase nhóm A, C, D so với imipenem và meropenem; thủy phân doripenem bởi beta-lactamsae chậm hơn từ 2 đến 150 lần so với imipenem ngoại trừ SPM-1 [13]. Kết quả xác định gen mã hóa carbapenemase: 100% số chủng mang gen bla OXA-51 , 79,9% chủng mang gen bla OXA-23 . Gen bla OXA-58 và bla NDM-1 chiếm tỷ lệ thấp (5,6 và 6,3%). Không có chủng nào mang gen bla OXA-24 , bla IMP , bla GIM , bla SPM , bla SIM , bla VIM . Các chủng chỉ có bla OXA-51 (16,0%) có tỷ lệ kháng kháng sinh thấp hơn nhiều so với các chủng có ≥2 gen mã hóa carbapemase (với p<0,01) [ngoại trừ chủng mang 2 gen bla OXA-51 +bla OXA-58 (1,4%) còn nhạy cảm 100% với carbapenem]. 100% các chủng có bla OXA-23 kháng carbapenem và tỷ lệ MIC≥64 µg/ml cao. Các chủng có bla NDM-1 khi kết hợp với các gen khác thì khả năng kháng carbapenem là 100%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự một số nghiên cứu khác. Gen bla OXA-51 nằm trên nhiễm sắc thể, là gen nội tại tự nhiên của A. baumannii và nó thường không dẫn đến kháng carbapenem trừ khi có một trình tự chèn -ISAba1 được đưa vào khu vực promoter và gây quá biểu hiện của gen bla OXA-51 [14]. Tuy nhiên, tỷ lệ bla OXA-51 có ISAba1 thường thấp, nên các chủng chỉ có bla OXA-51 thường vẫn nhạy cảm tốt với carbapenem [15]. Tương tự OXA-51, OXA-58 ở A. baumannii có hoạt tính thủy phân carbapenem yếu, nên các chủng nếu chỉ có bla OXA-58 thường vẫn nhạy cảm với carbapenem. Ngược lại, OXA-23 là loại carbapenemase thường gặp nhất ở Acinetobacter kháng carbapenem trên toàn thế giới. Khác với bla OXA-51 , bla OXA-23 thường có ISAba1 ở vùng promotor và có khả năng đề kháng mạnh với carbapenem, còn 3962(7) 7.2020 Khoa học Y - Dược đối với chủng không có ISAba1 thì có thể vẫn nhạy cảm với carbapenem [15]. Gen bla NDM-1 ngày càng được phát hiện nhiều ở các chủng A. baumannii trên toàn thế giới. Ở Acinetobacter, bla NDM-1 thường nằm trong transposon hỗn hợp Tn125 với trình tự chèn ISAba125 ở 2 đầu của gen. Các chủng chứa gen bla NDM-1 có ISAba125 có MIC đối với các kháng sinh carbapenem cao hơn rất nhiều so với chủng không có ISAba125 [16]. Hiện nay, A. baumannii đã đề kháng được với hầu hết các kháng sinh hiện có, chỉ duy nhất colistin còn tác dụng. Trong nghiên cứu này, chưa phát hiện chủng A. baumannii kháng colistin và phân bố dải MIC của colistin từ <0,25-1 µg/ml; 1/3 số chủng có MIC<0,25 µg/ml, MIC 50 =0,25 µg/ml, MIC 90 =0,5 µg/ml. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự một nghiên cứu trên các chủng A. baumannii phân lập tại Khoa Điều trị tích cực, Bệnh viện Bạch Mai (2011-2015) [13]: MIC 90 colistin từ 0,19-0,5 µg/ml, thấp hơn so với P. aeruginosa (1-2 µg/ml). Tuy nhiên, cũng cần lưu rằng đã xuất hiện chủng A. baumannii có MIC=1 μg/ml và khi sử dụng ngày càng nhiều colistin hơn, rất có thể sẽ xuất hiện các chủng có giá trị MIC cao hơn. Đột biến kháng colistin rất dễ xảy ra khi điều trị bằng colistin ở A. baumannii và P. aeruginosa. Do vậy, giám sát MIC colistin là rất quan trọng để có thể tính toán liều điều trị cho phù hợp. Theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào ở Việt Nam công bố về đề kháng colistin ở A. baumannii. Tuy nhiên, đã có nhiều báo cáo về kháng colistin ở A. baumannii trên thế giới [17]. Theo nghiên cứu của Matuschek và cộng sự (2018) [7] cho thấy, kết quả của một số phương pháp xác định MIC của colistin không đồng nhất, có thể cho kết quả đề kháng giả hoặc nhạy cảm giả. Giá trị MIC colistin không chỉ liên quan với kết quả nhạy/kháng mà còn liên quan tới việc tính liều colistin trong điều trị, nên một kết quả thử nghiệm chính xác là rất cần thiết và quan trọng. Kết luận Có mối liên quan giữa mức độ kháng kháng sinh nhóm carbapenem với sự xuất hiện của gen bla OXA-23 . Colistin trở thành “vũ khí” cuối cùng trong điều trị nhiễm trùng nghiêm trọng do A. baumannii đa kháng. LỜI CẢM ƠN Nghiên cứu này sử dụng kinh phí của đề tài cấp nhà nước “Đánh giá thực trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn tại Việt Nam, xác định đặc điểm cấu trúc gen và yếu tố liên quan của các vi khuẩn kháng thuốc thường gặp ở Việt Nam”, mã số HNQT/SPĐP/02.16 (1/10/2016-30/3/2019). Chúng tôi xin trân trọng cảm ơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] WHO (2017), WHO Publishes List of Bacteria for Which New Antibiotics are Urgently Needed, releases/2017/bacteria-antibiotics-needed/en/. [2] R. Xie, et al. (2018), “Analysis of global prevalence of antibiotic resistance in Acinetobacter baumannii infections disclosed a faster increase in OECD countries”, Emerging Microbes & Infections, 7(1), pp.1-10. [3] P. Nowak and P. Paluchowska (2016), “Acinetobacter baumannii: biology and drug resistance-role of carbapenemases”, Folia Histochemica et Cytobiologica, 54(2), pp.61-74. [4] Luu Thi Vu Nga, et al. (2017), “Genotyping of Acineto baumannii carrying New Delhi Metallo-Beta-Lactamase-1 gene among inpatients admitted to provincial hospitals in Vietnam, 2016”, Vietnam Journal of Infectious Diseases, 4(20), pp.31-36. [5] CLSI (2015), M07-A10-Methods for Dilution Antimicrobial, Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; approved Standard- Tenth Edition. [6] CLSI (2018), Perfomance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing, Twenty-eighth Infomational supplement M100-S28. [7] E. Matuschek, et al. (2018), “Antimicrobial susceptibility testing of colistin-evaluation of seven commercial MIC products against standard broth microdilution for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter spp.”, Clinical Microbiology and Infection, 24(8), pp.865-870. [8] D.H. Kim, et al. (2013), “Spread of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii global clone 2 in Asia and AbaR-type resistance islands”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57(11), pp.5239-5246. [9] Nguyen Thi Thanh Ha (2014), Research on Clinical and Microbiological Characteristics in Patients with Sepsis Caused by Acinetobacter Baumannii (2011-2012), Doctoral thesis of medicine, Scientific Research Institute of Clinical Medicine and Pharmacy 108. [10] D. Tran, et al. (2017), “Emergence of New Delhi metallo- beta-lactamase 1 and other carbapenemase-producing Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex among patients in hospitals in Hanoi, Vietnam”, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 36(2), pp.219-225. [11] D.R. Chung, et al. (2011), “High prevalence of multidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumonia in Asia”, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 184(12), pp.1409-1417. [12] M. Pagano, A.F. Martins, and A.L. Barth (2016), “Mobile genetic elements related to carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii”, Brazilian Journal of Microbiology, 47(4), pp.785-792. [13] Pham Hong Nhung, Dao Xuan Co, and Bui Thi Hao (2017), “Susceptibility to antibiotics of Gram-negative bacilli isolated in ICU of Bach Mai hospital”, Journal of Medical Research, 109(4), pp.1-8. [14] J.F. Turton, et al. (2006), “The role of IS Aba1 in expression of OXA carbapenemase genes in Acinetobacter baumannii”, FEMS Microbiology Letters, 258(1), pp.72-77. [15] V.C. Kobs, et al. (2016), “The role of the genetic elements bla oxa and IS Aba 1 in the Acinetobacter calcoaceticus-Acinetobacter baumannii complex in carbapenem resistance in the hospital setting”, Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, 49(4), pp.433-440. [16] A. Makena, et al. (2014), “Biochemical characterization of New Delhi metallo-β-lactamase variants reveals differences in protein stability”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 70(2), pp.463-469. [17] Y. Cai, et al. (2012), “Colistin resistance of Acinetobacter baumannii: clinical reports, mechanisms and antimicrobial strategies”, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 67(7), pp.1607-1615.