Với Tỷ lệ eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) và
tỷ lệ lớp bao khoảng 16,6 %, kết quả GPHC của
pellet metoprolol succinat 47,5 mg PTKD đạt
tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo sát
lại, tiến hành đóng nang chứa pellet metoprolol
succinat PTKD 47,5 mg (viên nang PTKD-EU) và
đánh giá độ GPHC theo USP XXX. Kết quả trình
bày trong hình 1.
Với dịch bao là ethyl cellulose
Dựa trên kết quả bao với eudragit tạo viên
nang chứa pellet metoprolol PTKD 47,5 mg có
độ GPHC đạt USP XXX, tiến hành thay eudragit
bằng ethyl cellulose. Kết quả được trình bày
trong bảng 8.
Chất hóa dẻo TEC không sử dụng được
trong công thức dịch bao với polyme eudragit
nhưng khi phối hợp chung với ethyl cellulose
trong công thức dịch bao có thể điều chế được
pellet chưa dược chất Metoprolol succinate có
độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 30 trong khi DBS
thì không. Bao bằng ethyl cellulose với tỷ lệ
lớp bao khoảng 16,5 %, kết quả GPHC của
pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg đạt
tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo
sát lại, tiến hành đóng nang chứa pellet
metoprolol succinat PTKD 47,5 mg (viên nang
PTKD-EC) và đánh giá độ GPHC theo USP
XXX. Kết quả được trình bày trong hình 2.
Kết quả từ hình 1 và hình 2 cho thấy, độ
GPHC của viên nang PTKD-EU và viên nang
PTKD-EC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học
phóng thích bậc 0. Đây là điều kiện lý tưởng cho
dạng bào chế PTKD mà các nhà bào chế quan
tâm.
KẾT LUẬN
Pellet chứa metoprolol succinat được điều
chế thành công bằng phương pháp ép đùn và
tạo cầu với thành phần công thức và qui trình
bào chế phù hợp. Việc sử dụng hỗn hợp
eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc ethyl
cellulose làm mang bao với tỷ lệ lớp bao khoảng
16,5% cho thấy chế phẩm điều chế viên nang
chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg
có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX. Kết quả này
cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet
metoprolol succinat PTKD 47,5 mg, một dạng
bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh
cao huyết áp.
9 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 07/02/2022 | Lượt xem: 62 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET METOPROLOL
SUCCINAT PHÓNG THÍCH KÉO DÀI 47,5 mg
Đào Minh Duy*, Lương Thị Hoài Trang*, Nguyễn Thiện Hải*, Võ Xuân Minh**
TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg, có độ
giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn qui định theo USP XXX.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng
phương pháp ép đùn – tạo cầu. Nghiên cứu bao pellet metoprolol succinat phóng thích kéo dài có độ giải phóng
hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX với các chất bao thuộc nhóm polymethacrylate (eudragit RS 100, eudragit RL
100) hoặc ethyl cellulose trên nồi bao truyền thống với hệ thống bao phim cải tiến. Lượng metoprolol trong chế
phẩm và trong môi trường thử nghiệm giải phóng hoạt chất được xác định bằng quang phổ tử ngoại ở bước sóng
274 nm.
Kết quả: Xây dựng được công thức và qui trình bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng phương pháp
ép đùn - tạo cầu. Metoprolol succinat sau khi trộn với avicel PH 101, làm ẩm bằng dung dịch PVP K30, được ép
đùn – tạo cầu ở tốc độ 750 vòng phút trong 10 phút trên các thiết bị phù hợp cho pellet đạt các chỉ tiêu cơ lý (hiệu
suất tạo hạt cầu, cảm quan, độ ẩm,). Việc phối hợp 2 loại euragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc dùng ethyl
clulose để bao pellet với tỉ lệ lớp bao khoảng 16,5% tạo viên nang chứa pellet metoprolol succinat phóng thích kéo
dài 47,5 mg cho động học phóng thích bậc 0 và có độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.
Kết luận: Các kết quả từ thực nghiệm cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet metoprolol succinat
phóng thích kéo dài 47,5 mg, một dạng bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh cao huyết áp.
Từ khóa: pellet, metoprolol succinat, phóng thích kéo dài
ABSTRACT
FORMULATION OF METOPROLOL SUCCINATE SUSTAINED-RELEASE PELLETS
Duy Dao Minh, Hoai Trang Lương Thi, Hai Nguyen Thien, Minh Vo Xuan
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 23- 29
Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing metoprolol
succinate in which the drug release complied to the specification of USP XXX.
Methods: Pellets containing metoprolol succinate were prepared by extrusion and spheronization process.
Then, these pellets were coated by either polymethacrylate group (eudragit RS 100, eudragit RL 100) or ethyl
cellulose to develop the sustained-release pellets. Drug release was tested according to USP XXX. Metoprolol
succinate was measured by UV- spectrometry.
Results: The pellets containing metoprolol succinate were coated by the mixture of eudragit RS and RL 100
(95:5) or ethyl cellulose with ratio of coating layer about 16.5% was the best fitted to zero-order kinetics and
complied with the specification of USP XXX.
Conclusions: The present results provided evidence that metoprolol succinate sustained-release pellets can
be prepared and be used for effective treatment of hypertension.
Key words: pellet, metoprolol succinate, sustained-release.
* BM Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP.HCM ** BM Bào Chế, Đại Học Dược Hà
Nội
Địa chỉ Liên hệ: TS. Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các bệnh về tim mạch, cao huyết áp, đau
thắt ngực là những bệnh chiếm ti ̉ lệ cao và là
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hiện nay.
Đối với cao huyết áp, bệnh thường là mãn tính,
nên ngoài thực hiện một chế độ sinh hoạt, làm
việc điều độ, dinh dưỡng hợp lý, việc dùng
thuốc cũng cần phải được tuân thủ nghiêm ngặt
theo chế độ trị liệu, đòi hỏi dùng thuốc nhiều
lâ ̀n trong ngày, dùng trong thời gian dài.
Metoprolol là thuốc điều trị khá hiệu qua ̉ các
bệnh cao huyết áp, đau thắt ngực và suy tim,
thuộc nhóm ức chế chọn lọc thụ thể β1. Nhược
điểm của metoprolol là thời gian bán thải ngắn
(3-7 giờ) và sinh khả dụng khoảng 50% nên
hiệu qua ̉ trị liệu không ổn định, dùng thuốc
nhiều lâ ̀n trong ngày. Nghiên cứu da ̣ng thuốc
phóng thích kéo dài (PTKD) sẽ giúp khắc phục
những nhược điểm này. Trong số các dạng bào
chế PTKD hiện nay thì dạng pellet PTKD ngoài
ưu điểm của pellet như phân bố đồng đề trong
đường tiêu hóa, không bị lưu giữ quá lâu trong
dạ dày còn có ưu điểm của dạng PTKD, đặc biệt
với cấu trúc màng bao hạn chế được hiện tượng
“dose-dumping’’, cho tốc độ phóng thích hoạt
chất thường theo động học bậc 0, giúp ổn định
được nồng độ của thuốc trong huyết tương và có
thể kiểm soát được tác dụng trị liệu trong nhiều
giờ.
Mục tiêu của nghiên cứu này ngoài việc ta ̣o
ra dạng bào chế mới pellet PTKD chứa
metoprolol succinat dùng để phòng ngừa và
điều tri ̣ bệnh cao huyết a ́p còn góp thêm những
kinh nghiệm trong việc nghiên cứu các chế
phẩm PTKD tại Việt Nam, bổ sung thêm các
dạng bào chế mới cho thuốc sản xuất trong
nước.
MỤC TIÊU- ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
Mục tiêu
Đề tài thực hiện nhằm xây dựng công thức
và quy trình bào chế viên nang chứa pellet
metoprolol succinat phóng thích kéo dài 47,5 mg
có độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu USP
XXX.
Đối tượng
Nguyên vật liệu
Metoprolol succinat (Ph.Eur–Polpharma
(Poland)), microcrystal cellulose (Avicel PH
101- FMC Biopolymer–USA), eudragit RL 100
và eudragit RS 100 (Rohm Pharma-Germany),
Triethyl citrate (Hydagen CAT–Cognis GmbH-
Germany), Dibutyl sebacate (Kanto-Japan),
ethyl cellulose (EC45 – Dow chemical – USA).
Các dung môi và hoá chất câ ̀n thiết khác đa ̣t
tiêu chuẩn nhà sản xuất.
Trang thiết bị
Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 -
Germany), máy ép đùn (Extruder 20 – Caleva -
England), máy tạo cầu pellet (Spheronizer 250 -
Caleva - England), máy đo độ hoà tan
(Pharmatest - Germany), máy quang phổ UV-
1601 PC SHIMADZU (Japan), hệ thống bao trên
nồi bao cổ điển, máy đo mài mòn (Erweka TYPE
TAP - Germany), máy xác định độ ẩm (Kern -
Germany), máy đo khối lượng riêng biểu kiến
(Erweka SVM 102 - Germany), máy đo độ chảy
cốm (ERWEKA Type GT- L Germany).
Phương pháp nghiên cứu
Bào chế pellet chứa metoprolol succinat
Nghiên cứu xây dựng công thức và qui trình
bào chế pellet chứa metoprolol succinat bằng
phương pháp ép đùn và tạo cầu. Khảo sát thành
phần công thức cũng như các thông số cần thiết
cho qui trình bào chế pellet bằng phương pháp
ép đùn - tạo cầu và đánh giá chất lượng pellet
tạo thành.
Bao phim pellet metoprolol succinate tạo
pellet PTKD
Khảo sát thành phần dịch bao polyme có vai
trò kiểm soát tốc độ giải phóng hoạt chất
(GPHC), các thông số kỹ thuật cho qui trình bao
trên hệ thống nồi bao đường truyền thống,
nhằm tạo pellet PTKD có độ GPHC đạt yêu cầu
USP XXX.
Thử nghiệm độ giải phóng hoạt chất
(GPHC). Thử nghiệm độ GPHC được thực
hiện theo chuyên luận viên metoprolol
succinat PTKD (USP XXX). Viên thử trong 500
ml môi trường đệm phosphat pH 6,8; dùng
cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/phút. Tiêu chuẩn
về độ GPHC được trình bày trong bảng 1.
Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích
Metoprolol succinate theo USP XXX
Thời gian (giờ) (%) hoạt chất phóng thích
1
4
8
20
< 25%
Từ 20 % đến 40 %
Từ 40 % đến 60 %
Không ít hơn 80 %
Định lượng metoprolol succinat. Lượng
metoprolol succinat trong pellet và trong môi
trường phóng thích hoạt chất được xác định
bằng phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 274
nm.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Bào chế pellet chứa metoprolol succinat
Thành phần công thức – ảnh hưởng của tỉ lệ
dược chất và tá dược trong điều chế pellet.
Thành phần chủ yếu của một pellet gồm
dược chất, ta ́ dược độn, ta ́ dược dính. Tá dược
độn đóng một vai trò quan trọng trong viê ̣c ta ̣o
câ ̀u cho pellet.Tá dược độn hay dùng là lactose,
tinh bột va ̀ cellulose vi tinh thể (avicel). Chúng
có thể du ̀ng đơn độc hay phối hợp với ca ́c tỉ lệ
khác nhau. Tuy nhiên về lý thuyê ́t, lactose và
tinh bột có ảnh hưởng đến bề mặt của pellet
gây dễ vỡ và khó tạo cầu (2, 4, 5, 6).
Kết quả khảo sát sơ bộ bằng thực nghiệm
cho thấy dùng đơn độc aviel PH 101 làm tá
dược độn cho khả năng tạo cầu rất tốt và dễ
dàng cho pellet nên được chọn để nghiên cứu
xây dựng công thức CT 1- CT 4.
Qui trình bào chế pellet metoprolol succinat
bằng phương pháp ép đùn và tạo cầu.
Metoprolol succinat được trộn với tá dược
độn là avicel PH 101, sau đó trộn ướt với tá dược
dính là dung dịch PVP K30 trong thiết bị trộn
chữ Z (Erweka Type LK5) trong 10 phút. Thời
gian ủ ẩm là 2 giờ. Khối bột ướt sau đó được ép
đùn và vo tạo hạt cầu vơi các thông số ép đùn ở
tốc độ 22 vòng/ phút, vo hạt tạo cầu tốc độ 750
vòng/ phút trong thời gian 10 phút. Pellet thu
được sẽ được sấy trong tủ sấy 50°C trong 8 giờ.
Pellet tạo thành sẽ được đánh giá qua các tính
chất: cảm quan, độ ẩm, độ mài mòn, độ chảy và
hiệu suất tạo hạt (0,6-1,2 mm).
Bảng 2. Các công thức khảo sát và thông số tạo pellet chứa metoprolol bằng phương pháp đùn và tạo cầu
Tỷ lệ (%)
Thành phần
CT1 CT2 CT3 CT4
Metoprolol succinat 7,5 10 12,5 15
Avicel PH 101 86,5 - 88,5 84 - 86 81,5 - 83,5 79 - 81
PVP K30 2 - 4 2 - 4 2 - 4 2 – 4
Dung môi (1) vđ vđ vđ vđ
Khảo sát công thức
Tổng cộng 100 100 100 100
P (%) (0,6 – 1,2 mm) (2) 98,8 99,25 99,06 73,75
Mức độ cầu ++ +++ +++ +++ Tính chất pellet
Khối lượng riêng (g/ml) - 0,76 0,72 -
Các thông số thiết bị ép đùn – tạo cầu
Tốc độ máy 22 vòng/phút Ép đùn (Extruder 20-Caleva)
Thời gian Ép liên tục
Tốc độ máy 750 vòng/ phút Vo tạo hạt cầu
(Spheronizer 250–Caleva) Thời gian 10 phút / lô 250 gam cốm ướt
(1)Dung môi: cồn – nước, tỷ lệ (1 : 0), (0,75 : 0,25), (0,5 : 0,5), (0,25 : 0,75), (0 : 1)
(2) Hiệu suất tạo cầu vi hạt có kích thước 0,6 – 1,2 mm
Microcrystal cellulose là tá dược dùng để tạo
pellet phổ biến hiện nay do tính chất đa năng
của nó đặt biệt là tính chất dễ tạo cầu. Tỉ lệ thiết
kế giữa dược chất và tá dược phải phù hợp
ngoài việc tạo cho vi hạt có hình cầu còn tránh
sai số hàm lượng do đóng nang. Nếu tỉ lệ giữa
dược chất và tá dược cao sai số khi đóng nang sẽ
dẩn đến thay đổi lớn về mặt hàm lượng và
đồng đều hàm lượng viên, ngược lại nếu tỉ lệ
giữa dược chất và tá dược thấp sẽ khó đóng
nang đủ hàm lượng. Thường thì tỉ lệ này
không quá 15% và còn tuỳ thuộc vào hàm
lượng trị liệu của dược chất. Do đó trong
thành phần các công thức nghiên cứu tỉ lệ
khảo sát từ 7,5 – 15%. Tá dược dính PVP được
dùng khảo sát trong công thức điều chế pellet
nhằm tăng độ dính, kết tụ, làm cho hạt chắc,
dễ tạo cầu cho vi hạt. Tỉ lệ tối ưu thường từ 2 –
4%. Trong thiết kế này, 2 tỉ lệ PVP 2% và 4%
được khảo sát. Bên cạnh đó dung môi đóng vai
trò quan trọng trong sự kết tụ, tạo khối ẩm, ép
đùn và làm tròn hạt. Sự bay hơi dung môi quá
nhanh dẫn đến không tạo hạt. Dung môi nhiều
dẫn đến sự kết dính, hạt không đều. Cồn -
nước được sử dụng làm môi tạo hạt với nhiều
tỉ lệ khác nhau nhằm đánh giá hiệu suất tạo vi
hạt, tính chất cầu của vi hạt.
Qua sàng lọc, các công thức khảo sát với
PVP tỉ lệ 2%, đều có khả năng tạo hạt, tuy nhiên
độ chắc của hạt kém, mức độ cầu ít, hiệu suất
thấp so với các công thức sử dụng PVP với tỷ lệ
4%. Dung môi nước cho kết quả tốt hơn so với
hỗn hợp cồn nước.
Kết quả thực nghiệm về các tính chất kỹ
thuật như hiệu suất tạo hạt, mức độ cầu và tỉ
trọng của các lô pellet (CT 1 - CT 4) điều chế với
tá dược dính PVP tỷ lệ 4%, dung môi nước được
trình bày trong bảng 2.
Kết quả thực nghiệm từ bảng 2 cho thấy CT
1 có hiệu suất tạo pellet cao nhưng pellet thiếu
độ cầu, trong khi CT 4 cho pellet có độ cầu cao,
bề mặt hạt nhẵn nhưng các hạt có xu hướng
dính nhau và có kích thước lớn nhỏ không đồng
đều. CT 2 và CT 3 đều đạt về chỉ tiêu hiệu suất
tạo hạt, độ đồng đều và độ cầu, nhưng CT 3
được lựa chọn để nâng cấp cỡ lô do có hàm
lượng Metoprolol cao thích hợp hơn để đóng
nang số 0. Kết quả tính chất pellet metoprolol
nâng cấp cỡ lô từ CT 3 được trình bày trong
bảng 3.
Bảng 3. Tính chất pellet metoprolol (CT 3) điều
chế nâng cỡ lô theo qui trình đã khảo sát
Tính chất (CT 3) Kết quả
Cảm quan (mắt thường hoặc
soi kính lúp)
Hạt cầu, gần như
cầu, đều
Hiệu suất tạo hạt (P %)
P (<0,6 mm)
P (0,6 – 0,8 mm)
P (0,8 – 1,2 mm)
P (>1,2 mm)
0,07
33,3
65,76
0,87
Độ ẩm (%) (n =
3)
4,23 ± 0,15
Độ mài mòn (%) (n =
3)
0,19 ± 0,001
Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) (n =
3)
0,7201 ± 0,0079
Tốc độ chảy (g/s) (n = 3) 12,15 ± 0,056
Hàm lượng metoprolol succinat
(%) (n = 3)
12, 44 ± 1, 09
Kết quả từ bảng 3 cho thấy pellet metoprolol
đạt yếu cầu nên tiếp tục thử nghiệm bằng cách
bao pellet này với các polymer thích hợp nhằm
tạo pellet PTKD chứa metoprolol succinat.
Bao phim pellet metoprolol succinate tạo
pellet metoprolol PTKD
Thiết kế công thức dịch bao phim và lựa
chọn các thông số của quá trình bao phim
Các polymer thuộc nhóm polymethacrylat
(eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC) do
không bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hoá nên
thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo
pellet PTKD (1, 3, 8). Các polyme khảo sát để bao
phim pellet metoprolol PTKD với tỷ lệ lớp bao
từ 10 - 20% (theo như lý thuyết về tỉ lệ lớp bao
PTKD đối với các polyme này).
Trong nghiên cứu này chúng tôi tiến hành
bao pellet metoprolol với các polyme trên theo 3
tỷ lệ lớp bao 10, 15 và 20%. Pellet metoprolol sau
khi bao được tiến hành đánh giá tỷ lệ lớp bao
thật thông qua xác định hàm lượng hoạt chất
trong pellet từ đó tiến hành đánh giá khả năng
GPHC theo tiêu chuẩn USP XXX (7) để chọn lựa
polyme và tỉ lệ lớp bao phù hợp cho điều chế
pellet metoprolol PTKD.
Công thức dịch bao và các thông số của qui
trình bao trên nồi bao đường được trình bày
trong bảng 4
Bảng 4. Công thức dịch bao tổng quát và các thông số qui trình bao trên nồi bao đường cải tiến
Công thức dịch bao (%) Thông số bao với eudragit Thông số bao với ethyl cellulose
Polyme (*) 7 Khối lượng pellet 70 – 100 g Khối lượng pellet 70 – 100 g
Chất hoá dẻo 1,05(**) Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph Tốc độ nồi 20 – 25 v/ph
Talc 3,5 Nhiệt độ khối viên 30 – 350C Nhiệt độ khối viên 38 – 420C
Magie stearat 3,5 Áp suất phun 1 – 1,2 bar Áp suất phun 1 – 1,2 bar
Ethanol 950 84,95 Tốc độ phun 10-25g dịch
bao/giờ
Tốc độ phun 10-15g dịch
bao/giờ
(*) : Polyme: nhóm polymethacrylat (eudragit RS/RL 100) và ethyl cellulose (EC 45)
(**):Chất hóa dẻo Dibutyl sebacate (DBS) và Triethyl citrate (TEC) sử dụng với tỷ lệ 15% so với
lượng polyme bao phim Chất chống dính là talc và magie stearat.
Kết quả thử độ GPHC của viên nang chứa
pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg
Với dịch bao là polyme nhóm polymetacrylat
(eudragit RL/RS 100)
Eudragit RL 100 và RS 100 là những
polyme không bị ảnh hưởng bởi pH đường
tiêu hoá, thường dùng để bao phim nhằm tạo
tác động PTKD. Tính thấm của eudragit RL
100 cao hơn RS 100. Chúng có thể sử dụng đơn
độc hoặc phối hợp với các tỷ lệ thích hợp
nhằm cải thiện khả năng GPHC của thuốc.
Trong nghiên cứu này, eudragit RS 100 và
eudragit RL 100 được phối hợp sử dụng trong
công thức dịch bao với các tỷ lệ (50:50), (80:20),
(90:10), (95:5) và (100:0)
Kết quả thử độ GPHC cho thấy những công
thức dịch bao với chất hóa dẻo TEC không thể
kiểm soát độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, tốc
độ phóng thích nhanh hơn nhiều so với tiêu
chuẩn điều này có thể là do TEC tan trong nước
tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất
khuếch tán ra nhanh hơn. Do đó chất hóa dẻo
DBS (không tan trong nước) được sử dụng phối
hợp chung với polyme bao phim và nhóm
nghiên cứu đã tìm ra công thức dịch bao phù
hợp, có khả năng kiểm soát tốc độ GPHC của
pellet metoprolol trong 20 giờ. Tốc độ GPHC
càng chậm khi tăng dần tỷ lệ của Eudragit RS
100. Một số kết quả thực nghiệm được trình
bày trong bảng 5 và bảng 6.
Bảng 5. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100
với tỉ lệ (80: 20) và (90: 10), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
RS: RL = 80:20 RS: RL = 90:10
Tỷ lệ lớp bao thực tế Tỷ lệ lớp bao thực tế
Thời gian
(giờ)
11% 16% 19% 9,4% 15,8% 17%
USP XXX
(%)
1 36,46 10,12 4,5 47,7 8,44 0,38 < 25
2 85,36 42,21 24,51 79,06 36,58 13,74
4 101,45 74,44 58,58 96,39 68,81 44,00 20 – 40
8 102,84 87,72 103,99 91,73 74,62 40 - 60
10 105,17 95,55 81,14
20 > 80
Kết quả thử độ GPHC cho thấy tỷ lệ RS 100
càng cao độ GPHC càng chậm và kéo dài. Mặc
dù độ GPHC chưa đạt yêu cầu theo USP XXX
nhưng hoàn toàn có triển vọng điều chế được
pellet metoprolol succinat PTKD có độ GPHC
đạt USP 30 khi tăng tỷ lệ RS 100: RL 100 lên
95:05 trong công thức dịch bao phim. Kết quả
thực nghiệm được trình bày trong bảng 6.
Bảng 6. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao Eudragit RS 100: RL 100 với tỉ
lệ (95: 5), chất hóa dẻo là DBS với tỉ lệ lớp bao 10, 15 và 20%
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
RS: RL = 95:05 Thời gian
(giờ) Tỷ lệ lớp bao thực tế
10%
Tỷ lệ lớp bao thực tế
16,6%
Tỷ lệ lớp bao thực tế
20%
USP XXX
(%)
1 23,86 4,98 0,09 < 25
2 50.68 6,94 3,67
4 75,68 22,55 13,97 20 – 40
8 92,79 53,55 41,51 40 – 60
20 97,59 > 80
Với Tỷ lệ eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) và
tỷ lệ lớp bao khoảng 16,6 %, kết quả GPHC của
pellet metoprolol succinat 47,5 mg PTKD đạt
tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo sát
lại, tiến hành đóng nang chứa pellet metoprolol
succinat PTKD 47,5 mg (viên nang PTKD-EU) và
đánh giá độ GPHC theo USP XXX. Kết quả trình
bày trong hình 1.
Với dịch bao là ethyl cellulose
Dựa trên kết quả bao với eudragit tạo viên
nang chứa pellet metoprolol PTKD 47,5 mg có
độ GPHC đạt USP XXX, tiến hành thay eudragit
bằng ethyl cellulose. Kết quả được trình bày
trong bảng 8.
Chất hóa dẻo TEC không sử dụng được
trong công thức dịch bao với polyme eudragit
nhưng khi phối hợp chung với ethyl cellulose
trong công thức dịch bao có thể điều chế được
pellet chưa dược chất Metoprolol succinate có
độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP 30 trong khi DBS
thì không. Bao bằng ethyl cellulose với tỷ lệ
lớp bao khoảng 16,5 %, kết quả GPHC của
pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg đạt
tiêu chuẩn USP XXX nên tỷ lệ này được khảo
sát lại, tiến hành đóng nang chứa pellet
metoprolol succinat PTKD 47,5 mg (viên nang
PTKD-EC) và đánh giá độ GPHC theo USP
XXX. Kết quả được trình bày trong hình 2.
Bảng 8. Kết quả thử độ GPHC của pellet metoprolol bao với công thức dịch bao ethylcellulose, chất hóa dẻo
TEC với tỷ lệ lớp bao thực tế 10, 15 và 16,5 %.
Phần trăm phóng thích hoạt chất (%) (n = 3)
Ethyl Cellulose, chất hóa dẻo TEC
Thời
gian
(giờ)
Tỷ lệ lớp bao thực tế
10%
Tỷ lệ lớp bao thực tế
15%
Tỷ lệ lớp bao thực tế
16,5%
USP XXX
(%)
1 24,3 9,94 4,58 < 25
2 51,91 13,5 9,92
4 81,49 26,63 22,56 20 – 40
8 102,97 61,73 52,25 40 – 60
12 84,02 77,59
20 98 > 80
0
4,45
13,34
23,57
55,27
99,59
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20
%
G
PH
C
Giờ
0
5 ,0 5
1 0 ,3 7
2 4 ,6 7
5 4 ,3 9
8 1 ,0 1
9 8 ,3 4
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20
%
G
PH
C
Giờ
Hình 1. Đồ thị biểu diễn độ GPHC theo thời
gian của viên nang PTKD - EU (n = 6).
Hình 2. Đồ thị biểu diễn độ GPHC theo thời
gian của viên nang PTKD - EC (n = 6).
Kết quả từ hình 1 và hình 2 cho thấy, độ
GPHC của viên nang PTKD-EU và viên nang
PTKD-EC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học
phóng thích bậc 0. Đây là điều kiện lý tưởng cho
dạng bào chế PTKD mà các nhà bào chế quan
tâm.
KẾT LUẬN
Pellet chứa metoprolol succinat được điều
chế thành công bằng phương pháp ép đùn và
tạo cầu với thành phần công thức và qui trình
bào chế phù hợp. Việc sử dụng hỗn hợp
eudragit RS 100 và RL 100 (95:5) hoặc ethyl
cellulose làm mang bao với tỷ lệ lớp bao khoảng
16,5% cho thấy chế phẩm điều chế viên nang
chứa pellet metoprolol succinat PTKD 47,5 mg
có độ GPHC đạt yêu cầu USP XXX. Kết quả này
cho thấy có thể bào chế viên nang chứa pellet
metoprolol succinat PTKD 47,5 mg, một dạng
bào chế mới, dùng để phòng và điều trị các bệnh
cao huyết áp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Grant Heinicke, Joseph B. Schwartz (2007), Ammonio
polymethacrylate-coated diltiazem: Drug release from
single pellets – Pharm. Devel. Tech. 12, 285 – 296.
2. Michelle F. L. Law, Patrick B. Deasy (1998), “Use of
hydrophilic polymers with microcrystalline cellulose to
improve extrusion-spheronization”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 45 (1), 57-65
3. Nguyễn Thiện Hải, Huỳnh Thị Ngọc Hạnh, Hoàng Minh
Châu, Lê Quan Nghiệm (2000), Khảo sát tốc độ phóng
thích dược chất in vitro của một số chế phẩm tác dụng kéo
dài chứa chlorpheniramin Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ
bản 1, tập 4, trang 21-25.
4. S. Almeida Prieto, J. Blanco Mendez, F.J. Otero Espinar
(2005), “Starch-dextrin mixtures as base excipients for
extrusion-spheronization pellets”, European Journal of
Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 59, 511-521.
5. Sinha VR, Agrawal MK, Kumria R, Bhinge JR (2007),
“Influence of Operational Variables on Properties of
Piroxicam Pellets Prepared by Extrusion-Spheronization:
A Technical Note”, AAPS PharmSciTech, 8(1), Article 20.
6. Sinha VR, Agrawal MK and R. Kumria (2005), “Influence
of Formulation and Excipient Variables on the Pellet
Properties Prepared by Extrusion Spheronization”.
Current Drug Delivery, 2, 1-8.
7. USP XXX (2007), CD Rom
8. Zhi-wei Ye, Patrick Rombout, Jean Paul Remon, Chris
Vervaet, Guy Van den Mooter (2007), Correlation between
the permeability of metoprolol tartrate through plasticized
isolated ethylcellulose/hydroxypropyl Methyl cellulose
films and drug release from reservoir pellets, European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 67, 485–
490.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
nghien_cuu_bao_che_vien_nang_chua_pellet_metoprolol_succinat.pdf