Nghiên cứu điều chế vi hạt chứa itraconazole có độ hòa tan cao

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 374 NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VI HẠT CHỨA ITRACONAZOLE CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO Giang Cẩm Cường*, Lê Minh Quân**, Phan Thanh Phú**, Lê Thị Thu Vân**, Lê Hậu** TÓM TẮT Mục tiêu: Xây dựng được một công thức v| quy trình điều chế vi hạt chứa itraconazole 22,22% có độ hòa tan tương đương thuốc đối chiếu Sporal®. Phương pháp: Sàng lọc các polymer có khả năng l|m tăng độ hòa tan của itraconazole bằng phương ph{p phun sấy. Vi hạt được nghiên cứu điều chế bằng phương ph{p bao bồi lên nh}n trơ. Công thức điều chế được lựa chọn dựa trên so sánh dữ liệu hòa tan của itraconazole với viên đối chiếu Sporal®. Kết quả: Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), copovidon (PVPVA), povidon (PVP) hay Eudragit® E100 đều có khả năng l|m tăng độ hòa tan của itraconazole. Mức độ t{c động tăng theo tỷ lệ itraconazole/polymer (từ 1/1 đến 1/2). Eudragit® E100 cải thiện tốt nhất độ hòa tan dược chất ngay ở tỷ lệ phối hợp thấp (1/1). Tuy nhiên, vi hạt tạo thành từ các công thức sử dụng Eudragit® E100 như polymer duy nhất có cảm quan không đạt yêu cầu và hoạt chất phóng thích ồ ạt sau 10 phút. Thay v|o đó, hỗn hợp Eudragit® E100/PVPVA-64 (55:45, kl/kl) khi bao bồi đồng thời với itraconazole (tỷ lệ dược chất/polymer 1/1,5) khắc phục được vấn đề cảm quan v| độ phóng thích hoạt chất từ vi hạt sau 45 phút tương đương với thuốc đối chiếu. Kết luận: Nghiên cứu đã x{c lập được một công thức v| quy trình điều chế vi hạt chứa itraconazole (22,22%) có độ hòa tan cao. Polymer Eudragit® E100 được chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện độ hòa tan của itraconazole. Polymer PVPVA-64 cần được bổ sung vào thành phần công thức điều chế vi hạt nhằm cải thiện tính bám dính của lớp bao và kiểm soát sự phóng thích hoạt chất ở các thời điểm đầu của thử nghiệm hòa tan. Từ khóa: itraconazole, vi hạt, Eudragit. ABSTRACT ENHANCEMENT OF DISSOLUTION OF ITRACONAZOLE IN PELLETS Giang Cam Cuong, Le Minh Quan, Phan Thanh Phu, Le Thi Thu Van, Le Hau * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Supplement Vol. 22 - No 1- 2018: 374 - 379 Objective: The present study dealt with the formulation of pellets Itraconazole 22.22%. The dissolution profile of Itraconazole should be similar with the reference, Sporal®. Methods: Water-soluble polymers were screened by spray-drying technique to identify the appropriate candidate for enhancing the solubility of Itraconazole. Study of pellets formulation was carried out thanks to drug- layering technique. Dissolution profiles of Itraconazole from pellets were investigated and compared with that of Sporal®. Results: All of studies polymers were able to enhance the solubility of Itraconazole. Eudragit® E100 was the most potential polymer as it could improve itraconazole solubility effectively, even at the ratio 1/1. However, the use of only Eudragit® E100 was not sufficient for the absorption of coating layers onto the pellet surface. Moreover, the release rate of Itraconazole from pellets was fast after ten mins. As a solution, PVPVA-64 was added to form the mixture Eudragit E100/PVPVA-64 (55:45, w/w). With the ratio of Itraconazole/polymer * Glomed Pharmaceutical, Bình Dương ** Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS. TS. Lê Hậu ĐT: 0913.100.449 Email: lehau1402@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 375 mixture 1/1.5, the pellets possessed appropriate appearance, and the release profile of Itraconazole after 45 mins was similar to that of Sporal®. Conclusions: Pellets containing Itraconazole 22.22% with high dissolution profiles were achieved. Eudragit® E100 was proved to be useful for improving Itraconazole release rate. The addition of a second polymer such as PVPVA-64 was necessary for pellet appearance and drug release control. Keywords: Itraconazole, pellets, Eudragit. MỞ ĐẦU Vi hạt là dạng thuốc đa tiểu phân có nhiều ƣu điểm cả trong điều trị v| trên phƣơng diện sản xuất. Do có kích thƣớc nhỏ, vi hạt dễ dàng di chuyển qua môn vị, làm giảm thời gian lƣu tại dạ dày và hạn chế sự t{c động của thức ăn lên sinh khả dụng của thuốc. Về mặt cơ lý, vi hạt có lƣu tính tốt phù hợp cho qu{ trình đóng thuốc vào nang. Bên cạnh đó, vi hạt có tỷ lệ diện tích bề mặt/thể tích nhỏ giúp tạo thuận lợi cho quá trình hòa tan thuốc, đặc biệt l| đối với các hoạt chất khó tan. Theo ƣớc tính hiện nay, có khoảng 40% hoạt chất đƣợc phép lƣu h|nh trên thị trƣờng có tính kém tan trong nƣớc(5). Nhiều phƣơng ph{p đã đƣợc nghiên cứu nhằm l|m tăng độ tan/độ hòa tan của hoạt chất, cụ thể nhƣ tạo hệ phân tán rắn, tạo phức bao với các chất cao phân tử thân nƣớc, làm giảm kích thƣớc tiểu phân, sử dụng chất diện hoạt(1,3,7). Tuy nhiên, các quy trình làm tăng độ tan thƣờng tạo ra những sản phẩm trung gian. Điều này có thể g}y khó khăn trong việc tạo thành dạng bào chế phù hợp và tạo ra nhiều thách thức trong nghiên cứu phát triển. Mục tiêu của nghiên cứu này nhằm điều chế vi hạt chứa itraconazole 22,22% có độ hòa tan cao. Itraconazole là một thuốc kháng nấm phổ rộng, thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dƣợc. Do dƣợc chất kém tan, nghiên cứu hƣớng đến sàng lọc các polymer thân nƣớc có khả năng l|m tăng độ hòa tan khi phối hợp với itraconazole. Polymer tiềm năng sẽ đƣợc sử dụng trong công thức nghiên cứu điều chế vi hạt. Vi hạt tạo thành có độ giải phóng hoạt chất in vitro (sau 45 phút) tƣơng đƣơng thuốc đối chiếu là Sporal®. NGUYÊN VẬT LIỆU - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên vật liệu Itraconazole (số lô IT/06/15/005) đạt tiêu chuẩn Dƣợc điển Ch}u ]u (EP 8.0) đƣợc sản xuất bởi công ty SMS (Ấn Độ). Các polymer dùng trong nghiên cứu là hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) có độ nhớt khác nhau (3, 5, 15 cp) (Dow, Mỹ), copovidon (PVPVA-64) v| povidon K30 (BASF, Đức), Eudragit® E100 (Evonik, Đức). Nh}n trơ (nh}n đƣờng Suglet®) có kích thƣớc hạt trong khoảng 600 - 710 µm đƣợc cung cấp bởi Colorcon (Mỹ). Các hóa chất khác dùng trong kiểm tra độ hòa tan v| định lƣợng dƣợc chất đều đạt tiêu chuẩn phân tích. Nghiên cứu lựa chọn polymer tiềm năng Quy trình điều chế Phức hợp itraconazole-polymer đƣợc điều chế bằng phƣơng ph{p phun sấy. Quy trình điều chế đƣợc tiến hành tuần tự nhƣ sau: itraconazole đƣợc hòa tan với nồng độ 4% hoặc 8% trong dung môi (hỗn hợp dichloromethane/ethanol 60:40, kl/kl). Thêm từ từ polymer vào dung dịch và khuấy trong 45 phút để thu đƣợc hỗn hợp đồng nhất. Hỗn hợp tạo thành phải là một dung dịch trong suốt, không vón, không lắng cặn. Phun sấy 15 g dung dịch bằng thiết bị LabPlant SD05 (North Yorkshire, Anh) với các thông số quy trình đƣợc ấn định bao gồm: Tốc độ bơm: 0,5 - 3,0 gam/phút. Đƣờng kính lỗ phun: 1,0 mm. Áp suất tạo giọt: 1,5 bar. Tốc độ gió vào: 30 vòng/phút. Nhiệt độ gió vào: 32 - 44°C. Nhiệt độ gió vào: 32 - 40°C. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 376 Thiết kế thí nghiệm Để lựa chọn polymer tiềm năng, loại polymer và tỷ lệ hoạt chất/polymer (kl/kl) của dịch phun sấy đã đƣợc khảo sát. Cụ thể: Loại polymer đƣợc khảo sát: HPMC (3, 5, 15 cp), PVP-K30, PVPVA-64, Eudragit® E100. Tỷ lệ hoạt chất/polymer đƣợc khảo sát: 1/1; 1/1,5 hay 1/2. Polymer và tỷ lệ hoạt chất/polymer đƣợc lựa chọn dựa trên đ{nh gi{ độ hòa tan của Itraconazole trong hỗn hợp thu đƣợc từ quá trình phun sấy. Điều chế vi hạt itraconazole Vi hạt Itraconazole đƣợc điều chế theo phƣơng ph{p bồi lên nh}n trơ bằng thiết bị bao tầng sôi kiểu phun từ dƣới lên (FLP, Trung Quốc). Dung dịch hoạt chất đƣợc chuẩn bị nhƣ đã trình b|y ở mục 2.2.1. Nh}n trơ đƣợc cân và cho vào hệ thống bao, thông số quy trình bao (ở cỡ lô 67,5 g) đƣợc ấn định nhƣ sau: Tốc độ bơm: 1,1 - 5,0 (gam/phút). Đƣờng kính lỗ phun: 1,0 mm. Áp suất tạo giọt: 0,9 bar. Tốc độ gió vào: 40-44 vòng/phút. Nhiệt độ gió vào: 36°C. Nhiệt độ gió vào: 32°C. Kết thúc quá trình bao, vi hạt đƣợc sấy ở nhiệt độ 40oC trong 5 phút và làm nguội trong 15 phút. Sau đó tiến h|nh r}y qua lƣới 1,5 mm để loại vi hạt không đạt yêu cầu. Thử nghiệm độ hòa tan của itraconazole trong sản phẩm phun sấy Môi trƣờng của thử nghiệm hòa tan đƣợc ấn định là dung dịch mô phỏng dịch vị không enzyme, đƣợc điều chế bằng cách hòa tan 2 g natri clorid và 7 ml acid hydroclorid vào vừa đủ 1000 ml nƣớc. Cho 450 mg bột phun sấy/vi hạt có chứa itraconazole v|o 900 ml môi trƣờng thử độ hòa tan. Hỗn hợp đƣợc khuấy trên thiết bị cánh khuấy với tốc độ 100 vòng/phút trong thời gian 60 phút ở nhiệt độ 37 ± 0,5°C. Mẫu (10 ml) đƣợc thu thập ở các thời điểm 10, 15, 20, 30, 45, 60 phút. Lọc mẫu qua màng lọc 0,45 µm và pha loãng 5 lần bằng hỗn hợp methanol/môi trƣờng hòa tan (5:95, kl/kl). Nồng độ itraconazole trong mẫu hòa tan đƣợc x{c định bằng phƣơng ph{p đo quang phổ hấp thu UV ở bƣớc sóng 255 nm. Phân tích hình thái học bằng hình ảnh hiển vi điện tử quét (SEM) Mẫu (nguyên liệu, vi hạt) đƣợc cố định trên bộ phận chứa mẫu của kính hiển vi điện tử quét Jeol JSM - 7401F. Làm khô mẫu trong 24 giờ và tiến h|nh đo với thế 5,0 kV, áp suất buồng chứa mẫu tối đa 50 Pa, {p suất đầu bắn điện tử tối đa là 5 x 10-7 Pa. KẾT QUẢ Nghiên cứu lựa chọn polymer tiềm năng Ba nhóm polymer th}n nƣớc kh{c nhau đã đƣợc nghiên cứu để l|m tăng độ tan của itraconazole, bao gồm các hydroxypropyl methylcellulose và polyvinyl pyrrolidone và polymethacrylate (Eudragit®). Hiệu quả cải thiện độ hòa tan khi phun sấy itraconazole với các polymer có sự khác biệt đ{ng kể (Bảng 1). Trong nghiên cứu này, hiệu quả cải thiện độ hòa tan tăng theo tỷ lệ hoạt chất/polymer khi sử dụng HPMC, PVP K30 hay PVPVA-64. Tuy nhiên, các mẫu thử nghiệm đều cho tỷ lệ giải phóng hoạt chất sau 45 phút không đạt theo mục tiêu thiết kế. Nguyên nhân có thể đƣợc quan sát từ thực nghiệm. Hiện tƣợng kết tụ giữa các tiểu phân rắn xảy ra khi hỗn hợp bột phun sấy tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan. Lớp polymer ở bề mặt tiếp xúc trƣơng nở, làm chậm tốc độ hòa tan của dƣợc chất ở các lớp bên trong. Trong khi đó, đồng phun sấy với Eudragit® E100 giúp tăng đ{ng kể độ hòa tan của itraconazole ngay ở tỷ lệ phối hợp thấp. Điều n|y đƣợc giải thích do Eudragit® E100 ion hóa trong môi trƣờng thử độ hòa tan (có pH thấp) tạo điều kiện thuận lợi cho sự phóng thích dƣợc chất. Kết quả này giúp củng cố các phát hiện của một số nhóm tác giả đã nghiên cứu trƣớc đ}y về cải thiện độ hòa tan của itraconazole(6-9). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 377 Bảng 1: Tỷ lệ hoạt chất phóng thích (sau 45 phút) từ bột phun sấy so với nguyên liệu (%) Loại chất mang Tỷ lệ hoạt chất /chất mang (kl/kl) 1:1 1:1,5 1:2 HPMC 3 cp 15,1 19,8 25,7 HPMC 5 cp 18,1 23,8 32,1 HPMC 15 cp 22,1 48,1 63,3 PVP K30 5,6 8,7 12,4 PVPVA-64 12,7 18,9 30,6 Eudragit ® E100 99,6 99,8 99,8 Itraconazole nguyên liệu 0,4 Nghiên cứu điều chế vi hạt itraconazole dùng Eudragit® E100 Trên cơ sở kết quả sàng lọc, Eudragit® E100 đƣợc sử dụng nhƣ một polymer chính l|m tăng độ hòa tan của itraconazole trong vi hạt. Các công thức đƣợc thiết kế với tỷ lệ hoạt chất/polymer thay đổi (1/1; 1/1,5; 1/2) (bảng 2). Với thành phần công thức đƣợc cân bù hao hụt 40%, các lô vi hạt đã nghiên cứu đều đạt về chỉ tiêu h|m lƣợng itraconazole. Quy trình bao đƣợc thiết lập cho hiệu suất điều chế dao động trong khoảng 65,9 - 79,2%. Hơn 90% vi hạt có kích thƣớc trong khoảng 0,85 - 1,2 mm và không quá 5% vi hạt nhỏ hơn 0,85 mm. Bảng 2: Thành phần công thức điều chế vi hạt dùng Eudragit® E100 (g) Công thức T01 T02 T03 Itraconazole * 21,00 21,00 21,00 Eudragit ® E100 * 21,00 31,50 42,00 Suglet 37,50 30,00 22,50 Ethanol 96% * 193,2 241,5 289,8 DCM * 289,8 362,3 434,7 (*): bù hao hụt 40%. Hình 1: Độ giải phóng hoạt chất từ vi hạt có chứa itraconazole và Eudragit E100 Việc phối hợp Eudragit® E100 nhƣ một chất mang itraconazole trong công thức vi hạt l|m tăng độ giải phóng hoạt chất so với nguyên liệu ban đầu. Kết quả này phù hợp với các dữ liệu thu đƣợc từ nghiên cứu sàng lọc. Tuy nhiên, do itraconazole đƣợc phóng thích nhanh ở các thời điểm 10, 15, 20 và 30 phút (hình 1), hệ số so sánh f2 ở các lô thử nghiệm so với thuốc đối chiếu là Sporal® đều nhỏ hơn 50. Ngoài ra, vi hạt tạo thành có cảm quan không đạt theo ý đồ thiết kế. Tuy vi hạt có dạng gần cầu, nhiều nh}n con cũng đồng thời xuất hiện và phủ trên bề mặt vi hạt (Hình 2a). Thông số quy trình bao hoặc công thức điều chế chƣa phù hợp đều có thể dẫn đến hiện tƣợng này. Vài thử nghiệm đã đƣợc tiến hành để sàng lọc nguyên nh}n. Theo đó, cảm quan vi hạt không đƣợc cải thiện khi thay đổi các thông số của quy trình bao (nhƣ tốc độ phun dịch, áp suất tạo giọt, nhiệt độ sấy). Điều này giúp loại trừ khả năng quy trình bao chƣa phù hợp làm ảnh hƣởng đến cảm quan. Nghiên cứu khắc phục vấn đề n|y hƣớng đến điều chỉnh thành phần công thức. Cụ thể, cảm quan không đạt yêu cầu có thể do tỷ lệ dƣợc chất trong hệ phân tán cao, làm giảm khả năng bám dính của dịch bao lên nhân, dẫn đến bề mặt có nhiều nhân con và không liên tục. Nghiên cứu điều chế vi hạt dùng hỗn hợp polymer Để khắc phục c{c nhƣợc điểm của quá trình bao vi hạt dùng Eudragit® E100 nhƣ một chất mang duy nhất, các hỗn hợp polymer đã đƣợc nghiên cứu thay thế bao gồm Eudragit® E100/HPMC 5cp (tỷ lệ 70:30, 50:50) và Eudragit® E100/PVPVA-64 (tỷ lệ 70:30, 55:45 và 50:50). Tỷ lệ hoạt chất/hỗn hợp polymer trong các công thức đƣợc ấn định là 1/1,5 (bảng 3). Cảm quan vi hạt không cải thiện ở các công thức sử dụng hỗn hợp Eudragit® E100/HPMC 5cp. Tuy nhiên, việc dùng phối hợp Eudragit® E100 với PVPVA-64 giúp tạo ra Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Chuyên Đề Dƣợc 378 vi hạt có cảm quan đạt yêu cầu. Sản phẩm tạo thành từ công thức T07 và T08 (tỷ lệ Eudragit®/PVPVA-64 lần lƣợt là 55/45 và 50/50) có dạng gần cầu và bề mặt nhẵn (hình 2). Kết quả này có thể đƣợc lý giải dựa trên một số tài liệu đã công bố trên hệ phân tán rắn itraconazole. Theo đó, sự có mặt của PVPVA- 64 trong thành phần công thức giúp ổn định dạng vô định hình v| ngăn sự tái kết tinh của dƣợc chất(7,8). Bảng 3: Thành phần công thức điều chế vi hạt dùng hỗn hợp polymer (g) Công thức T04 T05 T06 T07 T08 Itraconazole * 21,00 21,00 21,00 21,00 21,00 Eudragit ® E100 * 22,05 15,75 22,05 17,33 15,75 HPMC 5cp * 9,45 15,75 - - - PVPVA 64 * - - 9,45 14,18 15,75 Suglet 30,00 30,00 30,00 30,00 30,00 Ethanol 96% * 241,5 241,5 241,5 241,5 241,5 DCM * 362,3 362,3 362,3 362,3 362,3 (*): bù hao hụt 40%. (a) (b) (c) (d) Hình 2: Cảm quan vi hạt tạo thành từ các công thức nghiên cứu có thành phần chất mang khác nhau: (a) công thức T01 - chỉ dùng Eudragit® E100, (b) công thức T04 - Eudragit® E100/HPMC 5cp (70/30, kl/kl), (c) công thức T06 - Eudragit® E100/PVPVA- 64 (70/30, kl/kl) và (d) công thức T07 - Eudragit® E100/PVPVA-64 (55/45, kl/kl) Công thức T07 đƣợc điều chế lặp lại 3 lô thử nghiệm và cho thấy không có sự khác biệt về dữ liệu độ hòa tan của itraconazole (kết quả không trình bày). Vi hạt tạo th|nh đƣợc chụp dƣới kính hiển vi điện tử quét. Hình ảnh SEM cho thấy vi hạt có dạng gần cầu, bề mặt nhẵn, liên tục, không có nhân con hay các tiểu phân rời rạc bám trên bề mặt (Hình 4d). Hình thái học cắt ngang vi hạt thể hiện cấu trúc hai lớp bao gồm một nhân dạng cầu ở chính giữa (nh}n trơ Suglet) v| lớp bao đồng nhất, phủ đều bên ngo|i nh}n trơ (Hình 4c). Trên bề mặt và bên trong lớp bao (Hình 4c và 4d) không tìm thấy vết của những tinh thể itraconazole dạng nguyên liệu ban đầu (Hình 4a). Hình 3: Độ hòa tan của itraconazole từ các vi hạt được điều chế từ các hỗn hợp polymer (a) (b) (c) (d) Hình 4: Hình ảnh hiển vi điện tử quét của (a) nguyên liệu itraconazole (độ phóng đại 600), (b) vi hạt itraconazole (công thức T07) với hệ polymer Eudragit® E100/PVPVA-64 (55/45, kl/kl) (độ phóng đại 80), (c) cắt ngang vi hạt itraconazole (công thức T07) (độ phóng đại 100) và (d) bề mặt vi hạt (công thức T07) (độ phóng đại 600). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 22 * Số 1 * 2018 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Dƣợc 379 BÀN LUẬN Trong hai thập kỷ gần đ}y, dạng thuốc pellet ngày càng thu hút nhiều sự chú ý của các nhà nghiên cứu trên thế giới. Với quy trình bào chế đặc trƣng, việc lựa chọn t{ dƣợc phù hợp để tạo ra vi hạt có tính chất cơ lý đạt yêu cầu, đồng thời n}ng cao độ hòa tan của dƣợc chất đặt ra nhiều thử thách cho các nhà bào chế. Cho đến nay, chƣa có nhiều nghiên cứu ứng dụng để l|m tăng độ hòa tan của dƣợc chất trong vi hạt. Đề t|i n|y đã nghiên cứu ứng dụng hỗn hợp polymer Eudragit® E100 và PVPVA-64 để n}ng cao độ hòa tan của itraconazole và tạo ra pellet có cảm quan phù hợp. Trong đó có vai trò quan trọng của Eudragit® E100 do bản chất là một polymer dễ tan tong nƣớc. Một số nghiên cứu đã cho thấy khi phun sấy dung dịch chứa đồng thời itraconazole v| polymer (nhƣ HPMC, PEG, polyvinylacetal diethylaminoacetat, poloxamer <)(2,4,7) với tỷ lệ thích hợp, độ hòa tan của dƣợc chất có thể đƣợc cải thiện nhờ cơ chế tạo hệ phân tán rắn. Mức độ cải thiện độ hòa tan phụ thuộc vào tỷ lệ hoạt chất/polymer. Cơ chế của mối quan hệ n|y đƣợc chứng minh do sự thay đổi dạng thù hình của Itraconazole(6-9). KẾT LUẬN Nghiên cứu đã x{c lập đƣợc một công thức v| quy trình điều chế vi hạt chứa itraconazole (22,22%) có độ hòa tan cao. Polymer Eudragit® E100 đƣợc chứng minh là có hiệu quả trong việc cải thiện độ hòa tan của nguyên liệu itraconazole. Tuy vậy, polymer PVPVA-64 cần đƣợc bổ sung vào thành phần công thức điều chế vi hạt nhằm cải thiện tính bám dính của lớp bao và kiểm soát sự phóng thích hoạt chất ở các thời điểm đầu của thử nghiệm hòa tan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alia AB, Mohamed AEN, Dooa AE, Sami AA (2011). Characterization and Stability Testing of Itraconazole Solid Dispersions Containing Crystallization Inhibitors. Am. J. Drug Discov. Dev, 1(3): 144-159. 2. Ananda KC, Prathap M, Venketeswararao P, Sudakar Babu AMS, Narendra Babu RVV, Sajeev SM (2011), Development of Itraconazole immediate release pellets by using HPMC loaded in gelatin capsules. IJBPR. 3(7): 904-910. 3. Geert V, Karel S, Guy VDM, Lieven B, Jef P, Marcus EB (2003), Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion part I. Int. J. Pharm, 251(1-2): 165-74. 4. Jung JY, Yoo SD Lee SH, Kim KH, Yoon DS, Lee KH (1999). Enhanced solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid dispersion technique. Int. J. Pharm, 187(2): 209-218. 5. Kalepu S, Nekkanti V (2015). Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects. Acta Pharm. Sin. B, 5(5):442-453. 6. Sandrien J, Clive R, Smith EF, Van den Mooter G (2008). Physical stability of ternary solid dispersions of itraconazole in polyethyleneglycol 6000/ hydroxypropylmethylcellulose 2910 E5 blends. Int. J. Pharm, 355(1-2): 100-107. 7. Sandrien J, Nagels S, Novoa de Armas H, D’Autry W, Schepdael AV, Van den Mooter G (2008). Formulation and characterization of ternary solid dispersions made up of Itraconazole and two excipients, TPGS 1000 and PVPVA 64, that were selected based on a supersaturation screening study. Eur. J. Pharm. Biopharm, 69(1): 158-166. 8. Sandrien J, Novoa de Armas H, D’Autry W, Schepdael AV, Van den Mooter G (2008). Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole in polyethylene glycol 6000/polyvidone-vinylacetate 64 blends. Eur. J. Pharm. Biopharm, 69 (3): 1114-1120. 9. Sandrien J, Novoa de Armas H, Roberts CJ, Van den Mooter G (2008). Characterization of ternary solid dispersions of Itraconazole, PEG 6000, and HPMC 2910 E5. J. Pharm Sci, 97(6): 2110-2120. Ngày nhận bài báo: 18/10/2017 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/11/2017 Ng|y b|i b{o được đăng: 15/03/2018