Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu ở trẻ em và kết quả ứng dụng phác đồ hemophagocytic lymphohistiocytosis 2004

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương  131 NGUYÊN NHÂN CỦA HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU Ở TRẺ EM   VÀ KẾT QUẢ ỨNG DỤNG PHÁC ĐỒ HEMOPHAGOCYTIC  LYMPHOHISTIOCYTOSIS 2004  Trần Thị Mộng Hiệp*  TÓM TẮT  Mục tiêu: Nghiên cứu nhằm khảo sát các nguyên nhân của hội chứng thực bào máu (HCTBM) ở trẻ em và  đánh  giá  tình  hình  chẩn  đoán,  điều  trị  và  tử  vong  sau  khi  ứng  dụng  phác  đồ  Hemophagocytic  lymphohistiocytosis (HLH) 2004 tại bệnh viện Nhi Đồng 2.  Phương pháp: Để khảo sát nguyên nhân, nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện trên 38 bệnh nhi  được chẩn đoán HCTBM tại Bệnh viện Nhi đồng 2 từ tháng 1 năm 2009 đến tháng 12 năm 2010. Tất cả các  bệnh nhi được tầm soát nguyên nhân.   Việc đánh giá tình hình chẩn đoán, điều trị và tử vong tại bệnh viện sau khi ứng dụng phác đồ HLH 2004  được khảo sát qua hai giai đoạn 2002‐2006 và 2007‐2010.  Kết quả: Trong tổng số 38 bệnh nhân được khảo sát, tỷ lệ nam/nữ là 1,8. Tuổi trung bình là 5 tuổi. Nguyên  nhân thứ phát chiếm đa số (37/38 trường hợp). Một trường hợp nghi ngờ do nguyên nhân nguyên phát (thể gia  đình) được ghi nhận. Nguyên nhân thứ phát được chẩn đoán khi có bệnh  lý nhiễm  trùng  (32/37 các  trường  hợp), rối loạn miễn dịch (3/37), ác tính (1/37) và rối loạn chuyển hóa (1/37) đi kèm. Trong số các nguyên nhân do  nhiễm trùng, nguyên nhân do siêu vi chiếm đa số (28 ca), có 3 trường hợp nhiễm trùng huyết do vi trùng và 1  trường hợp nhiễm ký sinh trùng sốt rét. Ebstein Barr virus (EBV) là tác nhân được tìm thấy nhiều nhất (13/28)  trong các nguyên nhân do siêu vi, kế đến là virus Dengue (10/28), Cytomegalovirus (4/28) và virus thủy đậu  (1/28). Bệnh lý miễn dịch bao gồm 1 trường hợp Lupus đỏ hệ thống, 1 trường hợp viêm khớp mạn thiếu niên và  1  trường  hợp  bệnh Kawasaki. Ngoài  ra,  có  1  trường  hợp  lymphoma  và  1  trường  hợp  rối  loạn  chuyển  hóa  carnitine được ghi nhận. Trước khi ứng dụng phác đồ HLH 2004, số ca được chẩn đoán là 5 ca/năm, tỉ lệ tử  vong là 48%. Sau khi ứng dụng phác đồ HLH 2004 số ca được chẩn đoán là 11 ca/năm và tỉ lệ tử vong là 29%.   Kết luận: Siêu vi EBV là tác nhân được tìm thấy nhiều nhất trong HCTBM ở trẻ em. Việc ứng dụng phác  đồ HLH 2004 giúp chẩn đoán được nhiều ca hơn và làm giảm tỉ lệ tử vong trong HCTBM ở trẻ em một cách  đáng kể.  Từ khóa: Histiocyte, EBV, HLH 2004   ABSTRACT  ETIOLOGY AND TREATMENT PROTOCOL FOR HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS  2004 IN CHILDREN   Tran Thi Mong Hiep * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 2 ‐ 2012: 131 ‐ 136  Objective:  To  determine  the  etiology  of  hemophagocytic  lymphohistiocytosis  (HLH)  in  children  and  to  evaluate preliminary results on diagnosis, treatment and mortality, using treatment protocol for HLH 2004.  Methods:  This  cross‐sectional  study  was  conducted  to  determine  the  etiology  of HLH  in  38  patients  hospitalized  at  Childrenʹs  hospital  Nhi  Dong  2  from  January,  2009  to  December  2010.  The  etiology  was  * Bộ Môn Nhi Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch ‐ Khoa Thận ‐ Nội Tiết BV Nhi Đồng 2  Tác giả liên lạc: TS.BS Trần Thị Mộng Hiệp  ĐT: 0908.198.104   Email: tranmonghiep@yahoo.fr  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương 132 investigated  in all children. Results on diagnosis,  treatment and mortality using  treatment protocol  for HLH  2004 were evaluated during the two periods 2002‐2006 and 2007‐2010.  Results: Among the 38 HLH patients, boys/girls ratio was 1,8. The mean age was 5 years. Secondary HLH  was  the most  found  in 37/38 of  the cases. Only one patient with  familial  (primary) HLH was suspected. The  diagnosis  of  secondary  causes was made  in  association with  infections  (32/37),  autoimmune  disease  (3/37),  underlying malignancie (1/37) and metabolic disease (1/37). Among infections, viral causes were the most found  in 28/32 of the cases, septicemia  in three cases, and malaria  in one patient. Among viral causes, Ebstein Barr  virus (EBV) was the main cause in 13/28 of the cases. Dengue virus was found in 10 patients, Cytomegalovirus  in 4  children and varicella  in 1  case. The  three  autoimmune diseases  included  erythematosus  lupus,  juvenile  idiopathic  arthritis  and Kawasaki  disease. One  lymphoma  patient  and  one  carnitine  carrier  defect  case were  reported. Before using  treatment protocol  for HLH 2004,  the  annual number  of HLH diagnosed  cases was 5  cases/year and the mortality rate was 48%. After treatment protocol for HLH 2004, the annual number of HLH  diagnosed cases was 11 cases/year and the mortality rate was 29%.   Conclusions:  EBV was  the most  frequent  infection  associated with HLH  in  children.  Increased HLH  diagnosed cases and decreased mortality were reported using treatment protocol for HLH 2004.  Keywords: Histiocyte, EBV, HLH 2004   ĐẶT VẤN ĐỀ  Hội  chứng  thực  bào máu  (HCTBM)  là  kết  quả của sự kích hoạt bất thường các đại thực bào  do rối loạn miễn dịch trên một cơ địa di truyền.  Thể nguyên phát được  tìm  thấy  trong gia đình  và được chẩn  đoán xác  định gen,  thể  thứ phát  thường xảy ra sau một yếu tố khởi phát thường  là  sau  nhiễm  siêu  vi. Thể  thứ  phát  có  thể  tìm  thấy  trong  bệnh  tự miễn,  bệnh  ác  tính  (bạch  huyết  cấp,  lymphoma)  và  bệnh  do  rối  loạn  chuyển hóa(3,7). Từ năm 1994, Hiệp hội Histiocyte  đã  đưa  ra  phác  đồ  điều  trị  HCTBM  lần  đầu  tiên(1)  và  đến  năm  2004, phác  đồ  này  đã  được  hoàn thiện hơn với sự chia sẻ kinh nghiệm của  nhiều nước trên thế giới(2,3). Hội chứng thực bào  máu  ít  được  biết  đến  ở  Việt Nam,  việc  chẩn  đoán và điều trị còn nhiều thách thức và tỉ lệ tử  vong của bệnh còn rất cao (40‐60%)(5,6).   Mục  tiêu nghiên cứu của đề  tài nhằm khảo  sát  các nguyên nhân  của HCTBM và  đánh giá  tình hình chẩn đoán, điều trị và tử vong sau khi  ứng  dụng  phác  đồ  Hemophagocytic  lymphohistiocytosis  (HLH)  2004  tại  bệnh  viện  Nhi Đồng 2.  PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Để khảo sát nguyên nhân, nghiên cứu mô  tả  cắt ngang  được  thực hiện  trên  tất  cả bệnh  nhân  dưới  15  tuổi  được  chẩn  đoán HCTBM  nhập  viện Bệnh  viện Nhi  Đồng  2  từ  tháng  1  năm 2009 đến tháng 12 năm 2010. Về cỡ mẫu,  chúng tôi lấy trọn và có 38 bệnh nhi được chọn  vào lô nghiên cứu.  HCTBM được chẩn đoán xác định khi có 5/6  tiêu  chuẩn  dựa  theo  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosis  Study  Group  2004(2):  vào  năm  2004,  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosis  Study  Group(2)  đã  đưa  thêm  3  tiêu  chuẩn mới  là  Ferritin  ≥  500  μg/l,  giảm hoạt  lực hay mất hoạt  lực của tế bào NK‐ cell và  định  lượng CD25 hòa  tan  ≥  2400 U/ml,  nhưng  trong  điều kiện hiện nay  tại Việt Nam,  chúng  tôi  không  thể  áp  dụng  được  hai  tiêu  chuẩn chẩn đoán sau cùng.   1. Sốt ≥ 38,5 0C  2. Lách to ≥ 3 cm dưới bờ sườn   3. Giảm ≥ 2 dòng trong 3 dòng tế bào máu  ngoại biên:   Hb < 9 g/dl  Tiểu cầu <100 000/mm3  Bạch cầu đa nhân trung tính <1000/mm3  4.  Tăng  triglyceride  và/hoặc  giảm  fibrinogen  máu:  triglyceride  máu  lúc  đói  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương  133 ≥3mmol/l (≥ 2,65 mg/dl) và / hoặc fibrinogen ≤  1,5 g/l.  5. Có hiện  tượng  thực bào máu  trong  tủy  xương  hoặc  lách,  hạch  và  không  có  bằng  chứng của bệnh lý ác tính.  6. Ferritin ≥ 500 μg/l  Ngoài  các  xét  nghiệm  để  chẩn  đoán  HCTBM, tất cả bệnh nhi được tầm soát nguyên  nhân nhiễm trùng, bệnh hệ thống và bệnh lý ác  tính. Tùy bệnh cảnh lâm sàng, khi không tìm ra  được các nguyên nhân trên đây, các xét nghiệm  tầm soát bệnh chuyển hóa sẽ được thực hiện.  Nguyên  nhân  nguyên  phát  (thể  gia  đình)  được chẩn đoán dựa vào tiền căn trong gia đình  có  bệnh  tương  tự  và  tuổi  xuất  hiện  sớm  của  bệnh. Hiện  chưa  khảo  sát  được  di  truyền  học  bằng cách xác định gen trên các bệnh nhân này.  Nguyên  nhân  thứ  phát  (mắc  phải)  được  chẩn đoán khi có sự hiện diện của nhiễm trùng,  bệnh do  rối  loạn miễn dịch, bệnh ác  tính hoặc  bệnh chuyển hóa.   Các  xét  nghiệm  giúp  chẩn  đoán  nguyên  nhân do nhiễm trùng bao gồm:  Cấy máu,  cấy nước  tiểu,  chọc dò  tủy  sống,  cấy dịch não  tủy, CRP, Widal, VDRL,  tầm soát  lao (IDR, VS, tìm BK trong dịch dạ dày, dịch hút  mũi hầu...).  Huyết  thanh  chẩn  đoán  và  PCR  EBV  và  CMV, Elisa IgM Dengue và NS1Ag, huyết thanh  chẩn đoán HBV, test nhanh HIV, P24.  Cấy máu và cấy bệnh phẩm tìm nấm.  Các  xét  nghiệm  chẩn  đoán  bệnh  hệ  thống  bao  gồm:  đạm máu,  điện  di  đạm, ANA, Anti  DsDNA, LE cells, RF.  Trong bệnh cảnh bệnh ác  tính  lymphoma,  bệnh  nhi  được  sinh  thiết  hạch  với  hóa  mô  miễn dịch.  Các xét nghiệm  tầm  soát bệnh  chuyển hóa  bao gồm: khí máu, đường huyết, chức năng gan  thận,  lactat,  pyruvat,  cêton,  ammoniac  và  acid  uric. Ngoài ra để thực hiện sắc ký đồ acid amin  trong máu, test Guthrie trên giấy thấm và sắc ký  đồ acid amin và acid hữu cơ trong nước tiểu, các  bệnh  phẩm  được  gởi  sang  phòng  xét  nghiệm  bệnh viện nhi Reine Fabiola tại Brussels, Vương  Quốc Bỉ.  Phác đồ HLH 2004 bắt đầu được ứng dụng  tại Bệnh viện Nhi Đồng 2 vào năm 2006(8). Trước  năm  2006,  chúng  tôi  áp  dụng  phác  đồ  HLH  1994. Ca  đầu  tiên  được  điều  trị  bằng  phác  đồ  HLH 1994 vào năm 2002.  Việc đánh giá  tình hình chẩn đoán, điều  trị  và tử vong tại bệnh viện sau khi ứng dụng phác  đồ HLH  2004  được  so  sánh qua hai  giai  đoạn  2002‐2006 và 2007‐2010.  KẾT QUẢ  Trong  38  bệnh  nhân  được  khảo  sát,  tỷ  lệ  nam/nữ là 1,8. Tuổi tối thiểu là 1 tháng, tuổi tối  đa  là 15  tuổi. Tuổi  trung bình  chung  là 5  tuổi.  Bệnh nhi ở Thành phố chiếm 39% và 61% đến từ  các tỉnh.  Khảo sát nguyên nhân  Nguyên nhân  được  tầm  soát  trên  tất  cả  38  bệnh nhân (bảng 1):  Các  nguyên  nhân  thứ  phát  chiếm  đa  số  (37/38  trường  hợp)  và  được  chẩn  đoán  khi  có  bằng  chứng  của  nhiễm  trùng  trong  32/37  các  trường  hợp,  kế  đến  là  bệnh  do  rối  loạn miễn  dịch (3/37), bệnh ác tính (1/37) và bệnh lý chuyển  hóa (1/37).   Một  trường hợp nghi ngờ do nguyên nhân  nguyên phát (thể gia đình) được ghi nhận.   Trong số các nguyên nhân do nhiễm  trùng,  nguyên nhân do siêu vi chiếm đa số (28/32), kế  đến  là nhiễm  trùng huyết do vi  trùng  (3/32) và  có  1  trường  hợp  nhiễm  ký  sinh  trùng  sốt  rét  (1/32).   Trong  28  nguyên  nhân  do  siêu  vi,  Ebstein  Barr virus (EBV) là tác nhân được tìm thấy nhiều  nhất  (13/28),  kế  đến  là  siêu  vi Dengue  (10/28),  Cytomegalovirus (4/28) và virus thủy đậu (1/28).   Trong  10  ca  sốt  xuất  huyết  có  7  ca  huyết  thanh  chẩn  đoán  sốt  xuất  huyết  (Elisa  IgM)  dương tính kèm NS1Ag dương tính, còn lại 3 ca  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương 134 chỉ có Elisa  IgM dương  tính. Các bệnh nhi này  đã  được  chẩn  đoán ban  đầu  là  sốt xuất huyết,  nhưng diễn  tiến bất  thường với  sốt kéo dài và  xuất hiện dần lách to hoặc bất thường trên huyết  đồ  và  xét  nghiệm  sinh  hóa  khác  như  Triglyceride,  Fibrinogen,  Ferritin  và  tủy  đồ  có  bạch  cầu  đang  thực bào. HCTBM  sau  sốt  xuất  huyết được chẩn  đoán vào ngày  thứ 10‐12 của  bệnh. Tất cả các  trường hợp này  đều hồi phục  hoàn  toàn mà không  cần  điều  trị  thuốc  ức  chế  miễn dịch.  Nhiễm trùng huyết với cấy máu dương tính  với  phế  cầu  trong  2  trường  hợp  và  với  Staphylococcus aureus trong 1 trường hợp.   Trong  3  nguyên  nhân  do  bệnh  lý  miễn  dịch,  có  1  trường  hợp  Lupus  đỏ  hệ  thống,  1  trường  hợp  viêm  khớp mạn  thiếu  niên  và  1  trường hợp bệnh Kawasaki. Trong cả 3 trường  hợp  này,  HCTBM  đều  xuất  hiện  trong  quá  trình theo dõi và điều trị của bệnh, sau 3 tháng  đối với ca mắc bệnh Lupus đỏ, sau 1 năm đối  với bệnh viêm khớp mạn  thiếu niên và  sau 3  tuần đối với bệnh Kawasaki.  Ngoài ra, có 1 trường hợp lymphoma được  chẩn  đoán  bằng  sinh  thiết  hạch  và  hóa  mô  miễn dịch và 1 trường hợp rối loạn chuyển hóa  carnitine (carnitine acylcarnitine carrier defect)  được  ghi  nhận.  Trường  hợp  này  được  chẩn  đoán bệnh do rối loạn chuyển hóa sau 3 đợt tái  phát HCTBM,  nhưng  chưa  được  xét  nghiệm  gen.  Nguyên  nhân  nguyên phát  (thể  gia  đình)  được ghi nhận là một trẻ trai 1 tháng tuổi, với  tất cả các xét nghiệm tìm nguyên nhân đều âm  tính và bệnh nhi có 1 người anh trong gia đình  mắc bệnh  tương  tự và đã  tử vong. Hiện cũng  chưa khảo sát được gen trên bệnh nhi này.  Bảng 1: Nguyên nhân của hội chứng thực bào máu  tại bệnh viện Nhi Đồng 2  Chẩn đoán nguyên nhân 2002-2008(6) (n=40, số ca 2009-2010 (Nghiên cứu này) được chẩn đoán nguyên nhân: 10/40) (n=38, số ca được chẩn đoán nguyên nhân: 38 ca) Nguyên phát: thể gia đình 1 1 Thứ phát: 9 37 1/ Nhiễm trùng Siêu vi EBV 2 13 Dengue (sốt xuất huyết) 3 10 CMV 3 4 Thủy đậu 1 Vi trùng Nhiễm trùng huyết 1 3 Ký sinh trùng: sốt rét 1 2/ Rối loạn miễn dịch Lupus 1 Viêm khớp mạn 1 Kawasaki 1 3/ Ung thư Lymphoma 1 4/ Bệnh lý chuyển hóa 1 Đặc điểm tủy đồ  Tủy  đồ  thực hiện  trên 38 bệnh nhi  cho kết  quả 32/38 ca có hoạt động thực bào máu, chiếm  84,2%. Trong các trường hợp tử vong, tất cả kết  quả tủy đồ đều có sự hiện diện của đại thực bào  đang thực bào.  Đặc điểm điều trị  Trong 38 ca của  lô nghiên cứu, có 10 ca sốt  xuất  huyết.  Thuốc  ức  chế miễn  dịch  được  sử  dụng cho tất cả 28 ca HCTBM không có sốt xuất  huyết  đi  kèm  bao  gồm  Dexamethasone  và  Ciclosporin  A  cho  tất  cả  các  trường  hợp.  Etoposide  chỉ  được  sử dụng  trong  60%  (17/28)  các trường hợp.   Đối  với  các  trường  hợp HCTBM  thứ  phát  sau  sốt  xuất  huyết,  chúng  tôi  chỉ  theo  dõi  sát  bệnh nhân mà không quyết  định dùng  ức  chế  miễn dịch. Tất cả các ca này đều hồi phục hoàn  toàn và không có ca nào tái phát.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương  135 Tất cả bệnh nhân được điều trị hỗ trợ bằng  Clotrimoxazole  (5  mg/kg  Trimethoprim,  2‐3  lần/tuần,  từ  tuần 1),  Immunoglobuline  (0,5g/kg  TTM mỗi 4 tuần), thuốc chống nấm (tuần 1 ‐ 9)  và thuốc bảo vệ dạ dày (tuần 1 ‐ 9).   Kháng  sinh  được  sử dụng  cho  tất  cả  bệnh  nhân  ngay  từ  khi  chẩn  đoán  HCTBM,  Ganciclovir được sử dụng cho tất cả các trường  hợp  nhiễm CMV  và Acyclovir  cho  các  trường  hợp nhiễm EBV.  Đặc điểm của nhóm tử vong  Trong  giai  đoạn  2009  ‐2010,  trong  38  bệnh  nhi, có 8 ca tử vong tại bệnh viện bao gồm 5 trẻ  nam và 3 trẻ gái, trong đó nhiễm EBV chiếm đa  số (5/8 ca), kế đến là nhiễm trùng huyết (2/8 ca)  và có 1 ca tử vong với chẩn đoán Lymphoma.   Đánh giá tình hình chẩn đoán, điều  trị và  tử vong tại bệnh viện  Việc đánh giá  tình hình chẩn đoán, điều  trị  và tử vong tại bệnh viện sau khi ứng dụng phác  đồ HLH 2004 được khảo sát qua hai giai đoạn  2002‐2006 và 2007‐2010.  Trước  khi  ứng  dụng  phác  đồ  HLH  2004,  trong giai đoạn từ 2002‐2006 có 23 ca được chẩn  đoán/5 năm, số ca được chẩn đoán  là 5 ca/năm  và tỉ lệ tử vong là 48%.   Sau khi ứng dụng phác đồ HLH 2004, trong  giai  đoạn  từ  2007‐2010  có  45  ca  được  chẩn  đoán/4 năm, số ca được chẩn đoán là 11 ca/năm  và tỉ lệ tử vong là 29% (Hình 1).  1 2 2 0 6 4 1 2 66 3 2 2 10 7 10 12 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 Số b ện h nh ân Tử vong Tổng số bệnh nhân Hình 1: Số trường hợp được chẩn đoán và số ca tử  vong từ 2002 đến 2010.  BÀN LUẬN  Đặc điểm về chẩn đoán HCTBM  Theo phác đồ HLH 1994(1), bệnh nhân được  chẩn đoán HCTBM phải có tiêu chuẩn như sau:  có sự hiện diện của tế bảo thực bào trên tủy đồ.  Theo  phác  đồ HLH  2004(2),  tủy  đồ  không  bắt  buộc phải có tế bào đang thực bào và điều này  không còn là tiêu chuẩn chẩn đoán bắt buộc, nên  từ sau khi ứng dụng phác đồ HLH 2004, số ca  được  chẩn  đoán HCTBM  đã  tăng  rõ  rệt  từ  5  ca/năm lên 11 ca/năm.  Vào  năm  2004,  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosis  Study  Group(2)  đã  đưa  thêm  3  tiêu  chuẩn mới  là  Ferritin  ≥  500  μg/l,  giảm hoạt  lực hay mất hoạt  lực của tế bào NK‐ cell và định lượng CD25 hòa tan ≥ 2400 U/ml.   Chúng  tôi  đã  đưa  Ferritin  thêm  vào  tiêu  chuẩn chẩn đoán từ năm 2006(8), điều này cũng  đã giúp  làm tăng số ca được chẩn đoán, không  bỏ  sót  các  ca HCTBM mà  trước  đây không  đủ  tiêu  chuẩn nên không  được  điều  trị  theo phác  đồ,  nhất  là  không  được  điều  trị  bằng  ức  chế  miễn dịch nên có thể đã tử vong.  Điều kiện hiện nay tại Việt Nam không đánh  giá  được  hoạt  lực  của  tế  bào NK‐cell  và  cũng  không đo được CD25 hòa tan. Chúng tôi mong  rằng  các xét nghiệm này  sớm  có  thể  thực hiện  được  ở Việt Nam, nhằm giúp  chẩn  đoán  được  tốt hơn.   Việc phân biệt nguyên nhân nguyên phát và  thứ phát  trong HCTBM  ở  trẻ em  trong nghiên  cứu  này  còn  nhiều  giới  hạn,  vì  chưa  khảo  sát  phân tử, xác định gen trong hoàn cảnh hiện nay  tại Việt Nam. Các yếu tố thuận lợi gây khởi phát  bệnh như  tác nhân  siêu vi, vi  trùng, bệnh nền  như bệnh  tự miễn, ung  thư....đều có  thể xảy ra  trên  bệnh  nhân  có  đột  biến  gen. Do  vậy,  cần  triển  khai  thêm  nghiên  cứu  về  di  truyền  học  trong HCTBM.   Đặc điểm về chẩn đoán nguyên nhân  Việc  tầm  soát  nguyên  nhân  của  HCTBM  được  quan  tâm  nhiều  hơn  và  được  thực  hiện  một  cách  có  hệ  thống  vào  năm  2009,  tại  bệnh  viện Nhi Đồng 2. Trong nghiên cứu này  (2009‐ Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 2 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Nguyễn Tri Phương 136 2010), tất cả các bệnh nhi được tầm soát nguyên  nhân so với giai đoạn 2002‐2008, chỉ có 1/4 số ca  được tầm soát nguyên nhân(6).   Tác  nhân  EBV  được  tìm  thấy  nhiều  nhất  trong cả hai giai đoạn, phù hợp với các nghiên  cứu trên thế giới(4,6,9). Trước đây, do xét nghiệm  PCR  chưa  được  thực  hiện  rộng  rãi,  việc  chẩn  đoán nhiễm EBV và CMV thường dựa vào việc  định lượng IgM và IgG, nên không chính xác.   Đặc điểm về điều trị  Ngoài việc điều  trị hỗ  trợ như  truyền hồng  cầu lắng, truyền tiểu cầu, dùng thuốc kích thích  tăng bạch cầu...các thuốc ức chế miễn dịch được  sử  dụng  bao  gồm  Ciclosporin  A,  Dexamethasone và Etoposide.  Theo  phác  đồ  HLH  2004,  Ciclosporin  A  được khuyến cáo nên dùng sớm nhất,  trước cả  Dexamethasone  và  Etoposide.  Ciclosporin  A  giảm sự kích hoạt của các tế bào Lympho T một  cách đáng kể.   Việc điều trị hỗ trợ bằng Immunoglobuline,  chống  nấm,  băng  dạ  dày  và  sử  dụng  Cotrimoxazole một cách có hệ  thống đồng  thời  sử dụng Ciclosporin A ngay  từ  đầu  có  thể  đã  giúp  làm giảm tỉ  lệ tử vong  từ 46% (2002‐2006)  xuống còn 29% (2007‐2010).  Đối  với  các  trường  hợp HCTBM  thứ  phát  sau sốt xuất huyết, không có ca nào được điều  trị bằng ức chế miễn dịch. Tất cả các ca này đều  hồi phục hoàn toàn và không tái phát. HCTBM  sau sốt xuất huyết rất thường gặp ở trẻ em, điều  này đặt ra câu hỏi là virus Dengue cũng có khả  năng kích hoạt bạch cầu thực bào máu như EBV,  nhưng với dự hậu tốt hơn.  KẾT LUẬN  EBV  là  tác nhân  được  tìm  thấy nhiều nhất  trong HCTBM ở trẻ em. Việc ứng dụng phác đồ  HLH 2004 giúp chẩn đoán được nhiều ca hơn và  làm giảm  tỉ  lệ  tử vong một cách đáng kể  trong  HCTBM ở trẻ em.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Henter  JI,  Arico  M,  Egeler  RM,  et  al.  HLH‐94  (1997).  A  treatment protocol  for hemophagocytic  lymphohistiocytosis.  HLH  study  Group  of  the Histiocyte  Society. Med  Pediatr  Oncol; 28: 342‐347.  2. Henter  JI.  Hemophagocytic  Lymphohistiocytosis‐2004.  Protocol  of  the  Second  International  HLH  Study  2004.  Available  at  Accessed June 2010.  3. Henter  JI,  Horne  A,  Arico  M  et  al.  HLH‐2004  (2007).  Diagnostic  and  therapeutic  guidelines  for  hemophagocytic  lymphohistiocytosis.  Pediatr  Blood  Cancer.  2007  Feb;48(2):124‐131.  4. Kelesidis T, Humphries R, Terashita D et al  (2012). Epstein‐ Barr virus‐associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in  Los Angeles County. J Med Virol. 2012 May;84(5):777‐785.  5. Lâm Thị Mỹ  (2007). Các  thách  thức  trong xử  trí Hội chứng  thực bào máu tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 TPHCM. Y học TP  Hồ Chí Minh; 11: 29‐45.  6. Nguyễn Đức Toàn, Trần Thị Mộng Hiệp  (2010). Yếu  tố  tiên  lượng tử vong ở trẻ mắc Hội chứng thực bào máu. Y Học TP  Hồ Chí Minh, 14 (4), 1‐6.  7. Trần Thị Mộng Hiệp (2012). Bài giảng Nhi Khoa sau đại học.  Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch.  8. Trần Thị Mộng Hiệp, Trần Phẩm Diệu. Hội chứng thực bào  máu (2006). Phác đồ điều trị Bệnh viện Nhi Đồng 2, 492‐497.  9. Ying‐kang, XIE Zheng‐de, Yang Shuang, Lu Gen, Shen Kun‐ ling  (2010).  Epstein‐Barr  virus‐associated  hemophagocytic  lymphohistiocytosis:  a  retrospective  study  of  78  pediatric  cases  in mainland of China. Chinese Medical  Journal, 2010,  Vol. 123(11):1426‐1430.  Ngày nhận bài báo              21‐01‐2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo:  27‐03‐2013  Ngày bài báo được đăng:    20–04‐2013