Tương quan và tiên lượng của giá trị hấp thu FDG, biểu hiện Glucose tranporter type-1 và ki-67 trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 292 TƯƠNG QUAN VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA GIÁ TRỊ HẤP THU FDG, BIỂU HIỆN GLUCOSE TRANPORTER TYPE-1 VÀ KI-67 TRONG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Nguyễn Xuân Cảnh*, Won Woo Lee**, Jin-Haeng Chung***, So Yeon Park**, Sook Whan Sung****, Yu Kyeong Kim**, Young So*****, Dong Soo Lee**, June-Key Chung**, Myung Chul Lee**, Sang Eun Kim** TÓM TẮT Mục đích: Hấp thu 18F-FDG (FDG) qua trung gian glucose transporter type 1 (Glut-1) và hoạt động tăng sinh tế bào được đánh giá bởi thông số biểu hiện Ki-67 cung cấp những thông tin tiên lượng cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Nghiên cứu này chúng tôi muốn so sánh ý nghĩa tiên lượng của giá trị hấp thu FDG, thông số biểu hiện Glut-1 và Ki-67 trong những bệnh nhân UTPKTBN. Phương pháp: 53 bệnh nhân UTPKTBN với tỷ lệ nữ/nam là 16/37 và tuổi trung bình 61,9 ± 12,1 tham gia vào nghiên cứu được xạ hình PET với FDG trước khi được phẫu thuật chữa khỏi. 31 bệnh nhân UTPKTBN ở giai đoạn I, 15 bệnh nhân ở giai đoạn II và 7 bệnh nhân giai đoạn III. 12 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật, 32 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật + hóa trị hỗ trợ đường uống và 9 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật + hóa trị hỗ trợ đường tĩnh mạch và xạ trị. Giá trị hấp thu chuẩn tối đa FDG (gọi là maxSUV), thông số biểu hiện Glut-1 và Ki-67 của khối ung thư phổi được phân tích tương quan với sự tái phát. Trung vị thời gian theo dõi là 15 tháng. Kết quả: 13 (24,5%) trong 53 bệnh nhân đã bị tái phát trong khoảng thời gian 8 tháng và phân tích cho thấy có sự tương quan ý nghĩa giữa các thông số maxSUV, Glut-1 và Ki-67 (r = 0,48-0,79, p < 0,001). Phân tích đơn biến cho thấy thời gian sống còn không bệnh tương quan ý nghĩa với giá trị hấp thu chuẩn tối đa (maxSUV <7 so với maxSUV ≥7, p=0,001), % biểu hiện Ki-67 (<25% so với ≥25%, p = 0,047), kích thước khối u (<3 cm so với ≥ 3 cm, p=0,027) và độ biệt hóa tế bào u (tốt/trung bình so với kém, p=0,011). Tuy nhiên, phân tích đa biến nhận ra chỉ có giá trị hấp thu chuẩn tối đa maxSUV là yếu tố tiên lượng độc lập đối với sự sống còn không bệnh (p=0,005). 57,1% số bệnh nhân (n=14) với giá trị hấp thu maxSUV ≥ 7 của khối u có thời gian sống còn không bệnh 1 năm, thấp hơn một cách có ý nghĩa so với 89,7% số bệnh nhân (n=39) có giá trị hấp thu maxSUV <7 có thời gian sống còn không bệnh 1 năm. Kết luận: Giá trị hấp thu FDG có ý nghĩa hơn thông số biểu hiện Glut-1 và Ki-67 trong tiên lượng bệnh nhân UTPKTBN. Từ khóa: Xạ hình cắt lớp phát xạ positron (PET: Positron Emission Tomography), 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG), giá trị hấp thu chuẩn tối đa (maxSUV), Glucose transporter, Ki-67, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). * Đơn vị PET-CT và Cyclotron, BV Chợ Rẫy, VN, ** Khoa Y Học Hạt Nhân, ***Khoa Giải Phẫu Bệnh, **** Khoa Phẫu Thuật Lồng Ngực, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Hàn Quốc, ***** Khoa Y Học Hạt Nhân, Konkuk University School of Medicine, Chungju, Hàn Quốc Tác giả liên lạc: Nguyễn Xuân Cảnh ĐT: 0903882729 email: nxcanh2000@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 293 ABSTRACT FDG UPTAKE, GLUCOSE TRANSPORTER TYPE 1, AND KI-67 EXPRESSIONS IN NON-SMALL- CELL LUNG CANCER: CORRELATIONS AND PROGNOSTIC VALUES Nguyen Xuan Canh, Won Woo Lee, Jin-Haeng Chung, So Yeon Park, Sook Whan Sung, Yu Kyeong Kim, Young So, Dong Soo Lee, June-Key Chung, Myung Chul Lee, and Sang Eun Kim * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 292 - 300 Purpose: FDG uptake mediated by glucose transporter type 1 (Glut-1) and tumor proliferative activity assessed by Ki-67 expression provide prognostic information in patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC). Here, we compared the prognostic significances of FDG uptake, and of Glut-1 and Ki-67 expressions in patients with NSCLC. Methods: NSCLC patients (n = 53, F:M= 16:37, age 61.9±12.1 years) who underwent curative resection after FDG-PET were enrolled. Thirtyone patients had stage I, 15 stage II, and 7 stage III disease. Patients were treated by surgery only (n = 12), surgery plus adjuvant oral chemotherapy (n = 32), or surgery plus adjuvant intravenous chemo- or radio-therapy (n = 9). Maximum standardized FDG uptake values (maxSUV), and the Glut-1 and Ki-67 expressions of resected tumors were analyzed for correlations and relations with tumor recurrence. The median follow-up duration was 15 months. Results: Thirteen (24.5%) of the 53 patients experienced recurrence during a median follow-up of 8 months and significant correlations were found between maxSUV, Glut-1, and Ki-67 expressions (r = 0.48–0.79, p < 0.001). Univariate analysis revealed that disease-free survival (DFS) was significantly correlated with maxSUV (<7 versus ≥7, p = 0.001), % Ki-67 expression (<25% versus ≥25%, p = 0.047), tumor size (<3 cm versus ≥3 cm, p = 0.027), and tumor cell differentiation (well/moderate versus poor, p = 0.011). However, multivariate Cox proportional analysis identified maxSUV as the only determinant of DFS (p = 0.005). Patients with a maxSUV of ≥7 (n = 14) had a significantly lower 1-year DFS rate (57.1%) than those with a maxSUV of <7 (n = 39, 89.7%). Conclusion: FDG uptake is more valuable than Glut-1 or Ki-67 expression in terms of predicting prognosis in patients with resected NSCLC. Key words: PET: Positron Emission Tomography, 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG), Glucose transporter, Ki- 67, Non-small-cell lung cancer. GIỚI THIỆU Tiên lượng ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) được quyết định bởi phân chia giai đoạn khối u, di căn hạch và di căn xa (TNM)(30,1). Tuy nhiên, hệ thống phân chia giai đoạn TNM hiện nay không hoàn toàn thỏa mãn để giải thích những trường hợp tái phát sau phẫu thuật chữa khỏi(17,8). Thực tế, khoảng 25-50% bệnh nhân UTPKTBN đã có tái phát sau phẫu thuật(17,13,38). Đặc điểm UTPKTBN đặc trưng bởi rối loạn chuyển hóa glucose và hoạt động tăng sinh tế bào(32). Tăng hoạt động tiêu thụ và ly giải glucose đã từng được báo cáo trong UTPKTBN(35) và protein vận chuyển, gọi là glucose transporter type 1 (Glut-1), một yếu tố điều hòa hấp thu glucose từng được báo cáo như là một marker tiên lượng sống còn trong UTPKTBN(39,28). Thêm vào đó, kháng nguyên Ki-67 trong tế bào u phản ảnh sự biểu hiện protein nhân tế bào khối u được mã hóa bởi gen trên nhiễm sắc thể 10(25) là một marker phân tử của tăng sinh tế bào u và biểu hiện thái quá của Ki-67 tương quan đến tiên lượng sống còn xấu hơn trong những bệnh nhân UTPKTBN(13,21). Thay đổi chuyển hóa glucose và hoạt động tăng sinh khối u trong UTPKTBN có thể được đánh giá trên invivo bởi xạ hình cắt lớp phát xạ positron (PET: Positron Emission Tomography) sử dụng 2-deoxy-2-18F-fluoro-d-glucose (gọi là Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 294 18F-FDG hay FDG)(11). FDG là một chất tương tự như glucose, được vận chuyển vào trong tế bào ung thư thông qua protein vận chuyển Glut-1(32) và hấp thu FDG đã từng được báo cáo là yếu tố tiên lượng độc lập cho sự sống còn trong UTPKTBN(17,37–10). Tuy nhiên, không có những so sánh trực tiếp giữa hấp thu FDG và biểu hiện Glut-1 và Ki-67 liên quan đến vai trò của chúng như những yếu tố tiên lượng trong UTPKTBN. Vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng tôi mong muốn đánh giá sự tương quan giữa mức độ hấp thu FDG và thông số biểu hiện Glut-1 và Ki-67 với sự tái phát trong những bệnh nhân UTPKTBN được phẫu thuật để xác định yếu tố tiên lượng ý nghĩa nhất đến thời gia sống còn không bệnh. BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP Bệnh nhân 53 bệnh nhân gồm 37 nam và 16 nữ, tuổi trung bình 61,9±12,1 tuổi đã tham gia vào nghiên cứu này. Tất cả bệnh nhân đã trải qua phẫu thuật điều trị khỏi trong vòng 4 tuần sau khi được thực hiện xạ hình FDG-PET. Tất cả bệnh nhân này đã xác định là UTPKTBN nhờ giải phẫu bệnh. Khối ung thư nguyên phát đã được cắt bỏ bằng phương pháp cắt thùy hoặc cắt phổi chứa khối u, kèm hoặc không kèm nạo hạch trung thất. Xạ hình toàn thân FDG PET Tất cả bệnh nhân được nhịn đói tối thiểu 6 giờ trước khi xạ hình FDG PET (trên máy Allegro, Philips Medical Systems, Cleveland, OH). Thuốc FDG được tiêm tĩnh mạch với liều 5,18 MBq/kg (0,14 mCi/kg). Bệnh nhân được xạ hình toàn thân trên máy PET vào thời điểm 50 phút sau tiêm thuốc FDG. Xạ hình từ vùng nền sọ cho đến phần đùi trên. Sau đó, hình ảnh PET được xử lý thành các lát cắt ba chiều với độ phân giải của máy là 4,8 mm. Vùng quan tâm ROI (region of interest) được vẽ trên khối u phổi nguyên phát ở lát cắt trục ngang trans-axial. Giá trị hấp thu chuẩn SUV được tính toán như sau: SUV = hoạt độ phóng xạ ở vùng quan tâm của khối u (Bq/ml) × khối lượng thô của cơ thể (kg) / hoạt độ phóng xạ đã tiêm vào cơ thể (Bq). Khối lượng thô của cơ thể (lean body mass) được tính toán nhờ vào công thức dựa theo công thức tham khảo từ www.intmed.mcw.edu /clincalc/body.html(22). Giá trị hấp thu chuẩn tối đa maxSUV được xem là đại diện cho sự hấp thu FDG của khối ung thư phổi nguyên phát. Nồng độ glucose huyết thanh trước khi tiêm FDG là 94,9±14,0 mg/dl. Đánh giá hóa mô miễn dịch Glut-1 và Ki-67 Khối ung thư phổi sau khi phẫu thuật được chuyển làm giải phẫu bệnh và được nhuộm hóa mô miễn dịch. Phương pháp thực hiện hóa mô miễn dịch được thực hiện và đánh giá như được trình bày trong nghiên cứu trước đây của tác giả trong cùng nhóm nghiên cứu này(9). Phần trăm tế bào nhuộm miễn dịch dương tính với Glut-1 và Ki-67 được quyết định bởi bác sĩ giải phẫu bệnh mà không biết trước những thông tin lâm sàng. Phân tích thống kê Phân tích thống kê được thực hiện nhờ phần mềm SPSS version 12.0. Tương quan giữa giá trị maxSUV và phần trăm tế bào nhuộm miễn dịch dương tính với Glut-1 và Ki-67 được phân tích từng cặp, sử dụng phân tích tương quan Pearson. Tái phát bệnh được xác định bởi giải phẫu bệnh tổn thương tái phát hoặc xác định bởi sự kết hợp tối thiểu có 2 phương thức hình ảnh học cùng với đối chiếu lâm sàng đánh giá là bệnh tái phát. Trong phân tích sống còn không bệnh (disease-free survival), mỗi thông số biến liên tục được phân đôi để tạo thành hai nhóm khác nhau, nhằm tìm ra giá trị ngưỡng phân biệt tốt nhất cho việc tiên lượng sống còn không bệnh, sử dụng Kaplan–Meier log-rank test. Các biến được chia ra thành 2 nhóm ở 2 bên của giá trị ngưỡng như: giá trị maxSUV được chia thành 2 nhóm quanh giá trị trung vị từ 4 đến 8, giá trị % Glut-1 và Ki-67 được chia thành Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 295 2 nhóm quanh ngưỡng 25%, 50% và 75%, giá trị kích thước khối u nguyên phát được chia thành 2 nhóm quanh ngưỡng kích thước 3 cm. Những yếu tố tiên lượng khác bao gồm giai đoạn bệnh pTNM, loại tế bào u (tumor-cell type), độ biệt hóa tế bào (tumor-cell differentiation), phương pháp điều trị cũng được phân tích tương quan với thời gian sống còn không bệnh. MaxSUV, Glut-1, Ki-67 và kích thước khối u được xem là những biến số liên tục trong sự phân tích riêng biệt trong mô hình Cox proportional hazard model để đánh giá ảnh hưởng của từng biến này với thời gian sống còn không bệnh. Tương tác hiệu quả giữa các biến mà được tìm thấy có ảnh hưởng đến sống còn không bệnh trong phân tích đơn biến sẽ được tiếp tục đánh giá trong phân tích đa biến Cox proportional hazard model. Giá trị p <0,05 được xem như có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ Đặc tính bệnh nhân Đặc tính của 53 bệnh nhân được tóm tắt trong bảng 1. Có 14 bệnh nhân ở giai đoạn IA, 17 ở giai đoạn IB, 6 ở giai đoạn IIA, 9 ở giai đoạn IIB, 5 ở giai đoạn IIIA và 2 ở giai đoạn IIIB. 12 bệnh nhân chỉ được điều trị bằng phẫu thuật, 32 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật + hóa trị hỗ trợ đường uống với Uracil- Tegafur sau phẫu thuật và 9 bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật + hóa trị hỗ trợ đường tĩnh mạch hoặc xạ trị. Thời gian theo dõi trung vị là 15 tháng (từ 3-26 tháng, trung bình 15,3 ± 5,3 tháng). Bảng 1: Đặc tính 53 bệnh nhân. Đặc tính Số bệnh nhân % Giới Nam 37 69,8 Nữ 16 30,2 Loại tế bào u Carcinoma tế bào gai 19 35,8 Đặc tính Số bệnh nhân % Carcinoma tế bào tuyến 30 56,6 Carcinoma tế bào gai-tuyến 3 5,7 Carcinoma tế bào lớn 1 1,9 Độ biệt hóa Tốt 14 26,4 Trung bình 32 60,4 Kém 7 13,2 Di căn hạch Có 20 37,7 Không 33 62,3 Tương quan giữa maxSUV, Ki-67 và Glut-1 MaxSUV và % tế bào nhuộm dương tính với Glut-1 và Ki-67 trong mô khối u được phân tích. Tương quan ý nghĩa được tìm thấy giữa maxSUV và Glut-1 (Pearson, r=0,57, p<0,001), giữa maxSUV và Ki-67 (r=0,48, p<0,001) và giữa Glut-1 và Ki-67 (r=0,79, p<0,001) (hình 1-3). 3. Phân tích đơn biến về thời gian sống còn không bệnh 13 (23,8%) trong số 53 bệnh nhân đã bị tái phát trong thời gian theo dõi trung vị 8 tháng (khoảng 3-17 tháng, trung bình 9,1 ± 4,5 tháng). 40 bệnh nhân (75,5%) không có tái phát trong thời gian theo dõi trung vị 17 tháng (khoảng 11- 26 tháng, trung bình 17,3 ± 3,8 tháng). Phân tích đơn biến cho thấy maxSUV tương quan ý nghĩa với thời gian sống còn không bệnh theo phân tích log-rank test (bảng 2). Phân tích dựa trên sự chia đôi maxSUV ra thành từng 2 nhóm đã nhận ra giá trị ngưỡng bằng 7 như là giá trị phân biệt tốt nhất cho thời gian sống còn không bệnh (bảng 3). Ki-67 (<25% so với ≥25%) và kích thước khối u (<3 cm so với ≥ 3 cm) cũng tương quan ý nghĩa đến thời gian sống còn không bệnh với giá trị p = 0,047 và 0,027 tương ứng, tuy nhiên việc phân chia giá trị Glut-1 thành 2 nhóm với ngưỡng 25%, 50% hoặc 75% đã không cho thấy một sự tương quan với sống còn không bệnh (bảng 2). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 296 Hình 1. Tương quan giữa maxSUV và Glut-1. Hình 2. Tương quan giữa maxSUV và Ki-67. Hình 3. Tương quan giữa Ki-67 và Glut-1. Hình 4. Đường biểu diễn tỷ lệ sống còn không bệnh với ngưỡng maxSUV = 7. Bệnh nhân với maxSUV≥7 (n = 14) có tỷ lệ sống còng không bệnh 1 năm (57,1%) thấp hơn so với bệnh nhân có maxSUV <7 (n = 39, 89,7%). Bảng 2: Phân tích đơn biến liên quan đến sống còn không bệnh Biến Log-rank P MaxSUV (<7 vs. ≥ 7) 0,001 Glut-1 (0,05 Ki-67 (<25% vs. ≥25%) 0,047 Kích thước u (<3cm vs. ≥ 3cm) 0,027 Giới (nam vs. nữ) 0,900 Giai đoạn (I+II vs. II) 0,254 Biến Log-rank P Di căn hạch (có vs. không) 0,292 Loại tế bào u (carcinoma tế bào gai vs. các loại còn lại) 0,770 Biệt hóa (tốt, trung bình vs. kém) 0,011 Loại điều trị* >0,05 * không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân được điều trị chỉ bằng phẫu thuật, phẫu thuật+hóa trị uống hoặc phẫu thuật+hóa trị tĩnh mạch hoặc xạ trị. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 297 Bảng 3. Tương quan giữa giá trị ngưỡng maxSUV và thời gian sống còn không bệnh qua phân tích log- rank test Giá trị ngưỡng Số bệnh nhân Log-rank P <4 ≥4 22 31 0,094 <5 ≥5 30 23 0,697 <6 ≥6 35 18 0,004 <7 ≥7 39 14 0,001 <8 ≥8 42 11 0,023 <9 ≥9 48 5 0,296 Chỉ có giá trị maxSUV là biến số liên tục có liên quan đến thời gian sống còn không bệnh (p=0,01). Khi tăng 1 đơn vị giá trị maxSUV, sẽ tăng tương xứng nguy cơ tái phát (hazard ratio of recurrence) bởi yếu tố 1,23 (với khoảng tin cậy 95% là 1,05-1,43). Tuy nhiên, thời gian sống còn không bệnh không tìm thấy tương quan ý nghĩa với thông số biểu hiện Glut-1 (p = 0,62), Ki-67 (p = 0,25) hoặc kích thước khối u (p = 0,41), khi được phân tích như là những biến liên tục. Phân tích đa biến về thời gian sống còn không bệnh Tương tác hiệu quả giữa các các biến số tác động ý nghĩa đến thời gian sống còn không bệnh, gồm maxSUV, biểu hiện Ki-67, kích thước khối u và độ biệt hóa khối u tiếp tục được kiểm tra trong phân tích đa biến Cox proportional hazard model. Phân tích cho thấy rằng chỉ có maxSUV được chứng minh là yếu tố tiên lượng độc lập duy nhất ảnh hưởng đến thời gian sống còn không bệnh (p=0,005). Những bệnh nhân với giá trị maxSUV của khối u nguyên phát ≥ 7 có khả năng dễ bị tái phát hơn 4,892 lần so với những bệnh nhân có maxSUV của khối u nguyên phát ở phổi <7 (bảng 4). 57,1% số bệnh nhân có maxSUV khối u ≥7 còn sống 1 năm mà không có biểu hiện tái phát, trong khi 89,7% số bệnh nhân có maxSUV khối u <7 còn sống 1 năm mà không có biểu hiện tái phát (hình. 4). Bảng 4. Kết quả phân tích đa biến sống còn không bệnh (Cox Proportional Hazard Model) Biến Giá trị p Nguy cơ tương đối 95% độ tin cậy MaxSUV (<7 vs. ≥ 7) 0,005 4,892 1,621 - 14,762 Ki-67 (<25% vs. ≥25%) 0,216 Kích thước u (<3 vs. ≥ 3 cm) 0,299 Biệt hóa (tốt, trung bình vs. kém) 0,213 BÀN LUẬN Nghiên cứu này cho thấy hấp thu FDG là yếu tố tiên lượng quan trọng trong UTPKTBN. MaxSUV, giá trị bán định lượng mức độ hấp thu glucose trên xạ hình PET được tìm thấy tương quan ý nghĩa hơn với sự tái phát của bệnh UTPKTBN sau phẫu thuật hơn là các thông số biểu hiện Glut-1 hay Ki-67. Hơn nữa, maxSUV còn là biến số liên tục cho thấy tương quan ý nghĩa đến thời gian sống còn không bệnh và là yếu tố tiên lượng độc lập duy nhất trong sự phân tích kết hợp và tương tác hiệu quả với các yếu tố tiên lượng khác. Hấp thu FDG đã từng xem xét như là yếu tố tiên lượng trong UTPKTBN trong các nghiên cứu trước đây(17,23,19–14). Giá trị maxSUV định lượng được trên hình ảnh PET đã từng được đề nghị như là một marker tiên lượng có thể sử dụng trong UTPKTBN bởi một số nhà nghiên cứu khác(8,37,31). Trong nghiên cứu này, maxSUV đã được tính toán dựa trên khối lượng thô của cơ thể (lean body mass), mà được cho là cung cấp giá trị SUV thích hợp mà độc lập với trọng lượng của toàn bộ cơ thể(36). Sự hấp thu FDG trong tế bào ung thư có thể bị ảnh lưởng bởi nhiều yếu tố. Mặc dù Glut-1 là protein vận chuyển chính glucose biểu hiện cao trong UTPKTBN(4,18), nhưng Glut-1 không phải là yếu tố duy nhất quyết định mức độ hấp thu FDG(4,27,3). Sự hấp thu FDG trong khối u có lẽ còn bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố sinh học khác nhau như hoạt động của men hexokinase và Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 298 glucose-6-phosphatase trong tế bào ung thư(2–26) và hấp thu FDG trong toàn bộ khối u còn chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố như lưu lượng máu đến khối u, đậm độ vi mạch máu trong khối u(34) cũng như số lượng tế bào ung thư còn sống(16). Biểu hiện thái quá Glut-1 có lẽ phản ảnh mức độ trầm trọng bệnh lý ở cấp độ tế bào ung thư, trong khi hấp thu FDG có lẽ phản ảnh mức độ trầm trọng bệnh lý trong cấp độ toàn bộ khối ung thư. Hấp thu FDG càng cao trong khối u có lẽ phản ảnh tốt hơn mức độ trầm trọng của bệnh và phản ảnh nguy cơ tái phát càng cao trong UTPKTBN. Trong nghiên cứu này cũng nhận ra mức độ biểu hiện Ki-67 là yếu tố tiên lượng ý nghĩa trong phân tích đơn biến, nhưng ý nghĩa này đã không còn trong phân tích đa biến kết hợp và tương tác hiệu quả với các yếu tố khác. Cần chú ý rằng biểu hiện Ki-67 đã được đánh giá qua phân tích hóa mô miễn dịch không phải là thông số định lượng hoàn chỉnh. Mức độ biểu hiện Ki- 67 cũng như hấp thu FDG, được xem là một marker phân tử đánh giá sự tăng sinh tế bào(25,11,20) và tương quang giữa hấp thu FDG và biểu hiện Ki-67 đã từng được báo cáo(38). Dường như hấp thu FDG ở mức độ khối u được giải thích là nhờ một phần hoạt động tăng sinh khối u(5). Gần đây, một chất tương tự thymidine3’- deoxy-3’-F18-fluorothymidine (18F-FLT hay FLT) đã được báo cáo như là một marker sinh học chọn lọc cho sự tăng sinh tế bào ung thư(33) và xạ hình FLT-PET biểu hiện như là một phương pháp đầy hứa hẹn cho việc ghi hình đặc hiệu khối u(32). Trong nghiên cứu ung thư phổi, % tế bào dương tính Ki-67 được tìm thấy tương quan ý nghĩa hơn với thông số hấp thu FLT (r = 0,92, p < 0,0001) so với hấp thu FDG (r = 0,59, p < 0,001)(37). Tuy nhiên, không có những so sánh trực tiếp giữa hấp thu FDG và FLT liên quan đến tiên lượng UTPKTBN cho đến thời điểm hiện tại. Hóa trị hỗ trợ đường uống với uracil-tegafur đã từng được báo cáo có nhiều lợi ích sống còn cho UTPKTBN giai đoạn sớm đã phẫu thuật(24). Trong nghiên cứu này, 32 (60,4%) trong 53 bệnh nhân đã trải qua hóa trị hỗ trợ đường uống mà không thấy lợi điểm liên quan đến sống còn không bệnh. Sự quan tâm của chúng tôi là hiện tượng tái phát hơn là tỷ lệ tử vong trong thời gian trung vị theo dõi 15 tháng. Kết quả của chúng tôi không đủ phản ảnh lợi ích về mặt sống còn của hóa trị hỗ trợ đường uống. Tuy nhiên, xạ hình FDG-PET có lẽ đóng vai trò thiết yếu trong việc nhận ra những bệnh nhân có nguy cơ cao khả năng tái phát và chủ đề này cần được nghiên cứu nhiều hơn. Ý nghĩa tiên lượng của giá trị hấp thu FDG được nghiên cứu trong những bệnh nhân UTPKTBN đã được phẫu thuật khỏi(17,8,37) và trong những bệnh nhân UTPKTBN không thể chữa khỏi(31,12). Trong nghiên cứu này, giá trị hấp thu FDG đã được tìm thấy như là marker tiên lượng độc lập. Tuy nhiên, kết quả của nghiên cứu khuyến cáo rằng cần giải thích thận trọng để xác lập được khả năng ưu việt của thông số hấp thu FDG hơn, khi so sánh với các yếu tố như phân lập giai đoạn hoặc kích thước khối u, do đây là một nghiên cứu hồi cứu, số lượng bệnh nhân còn ít và thời gian theo dõi còn ngắn. Cần phải có những nghiên cứu với số lượng bệnh nhân nhiều hơn, thời gian theo dõi dài hơn sẽ góp phần làm sáng tỏ hơn nữa giá trị sử dụng mức độ hấp thu FDG trên lâm sàng cho từng giai đoạn bệnh chính xác của UTPKTBN. KẾT LUẬN Nghiên cứu này cho thấy sự tương quan ý nghĩa giữa chuyển hóa glucose thông qua giá trị hấp thu FDG trên hình ảnh PET cùng những marker sinh học của hoạt động vận chuyển glucose và tăng sinh tế bào như biểu hiện Glut-1 và Ki-67 trong UTPKTBN. Tuy nhiên trong những yếu tố này, hấp thu FDG là yếu tố tiên lượng giá trị nhất đến sự tái phát khối u. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 299 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. AJCC cancer staging manual, 6th ed. NY: Sringer; 2002. p. 167– 77. 2. Aloj L, Caraco C, Jagoda E, Eckelman WC, Neumann RD. Glut-1 and hexokinase expression: relationship with 2-fluoro- 2-deoxy-d-glucose uptake in A431 and T47D cells in culture. Cancer Res 1999;59:4709–14. 3. Avril N. Glut1 expression in tissue and (18)F-FDG uptake. J Nucl Med 2004;45:930–2. 4. Brown RS, Leung JY, Kison PV, Zasadny KR, Flint A, Wahl RL. Glucose transporters and FDG uptake in untreated primary human non-small cell lung cancer. J Nucl Med 1999;40:556–65. 5. Buck AK, Glatting G, Reske SN. Quantification of 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer: a feasible prognostic marker? J Nucl Med 2004;45:1274–6. 6. Buck AK, Halter G, Schirrmeister H, et al. Imaging proliferation in lung tumors with PET: 18F-FLT versus 18F- FDG. J Nucl Med 2003;44:1426–31. 7. Caraco C, Aloj L, Chen LY, Chou JY, Eckelman WC. Cellular release of [18F]2-fluoro-2-deoxyglucose as a function of the glucose-6-phosphatase enzyme system. J Biol Chem 2000;275:18489–94. 8. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, Bartolucci AA. The maximum standardized uptake values on positron emission tomography of a non-small cell lung cancer predict stage, recurrence, and survival. J Thorac Cardiovasc Surg 2005;130:151–9. 9. Chung JH, Cho KJ, Lee SS, et al. Overexpression of Glut1 in lymphoid follicles correlates with false-positive (18)F-FDG- PET results in lung cancer staging. J Nucl Med 2004;45:999– 1003. 10. Downey RJ, Akhurst T, Gonen M, et al. Preoperative F-18 fluorodeoxyglucose-positron emission tomography maximal standardized uptake value predicts survival after lung cancer resection. J Clin Oncol 2004;22:3255–60. 11. Duhaylongsod FG, Lowe VJ, Patz Jr EF, Vaughn AL, Coleman RE,Wolfe WG. Lung tumor growth correlates with glucose metabolism measured by fluoride-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Ann Thorac Surg 1995;60:1348–52. 12. Eschmann SM, Friedel G, Paulsen F, et al. Is standardised (18)F-FDG uptake value an outcome predictor in patients with stage III non-small cell lung cancer? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005. 13. Harpole Jr DH, Richards WG, Herndon II JE, Sugarbaker DJ. Angiogenesis and molecular biologic substaging in patients with stage I non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1996;61:1470–6. 14. Hellwig D, Groschel A, Graeter TP, et al. Diagnostic performance and prognostic impact of FDG-PET in suspected recurrence of surgically treated non-small cell lung cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006;33:13–21. 15. Hicks RJ, Kalff V, MacManus MP, et al. (18)F-FDG-PET provides highimpact and powerful prognostic stratification in staging newly diagnosed non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2001;42:1596–604. 16. Higashi K, Clavo AC, Wahl RL. Does FDG uptake measure proliferative activity of human cancer cells? In vitro comparison with DNA flow cytometry and tritiated thymidine uptake. J Nucl Med 1993;34:414–9. 17. Higashi K, Ueda Y, Arisaka Y, et al. 18F-FDG uptake as a biologic prognostic factor for recurrence in patients with surgically resected non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2002;43:39–45. 18. Higashi K, Ueda Y, Sakurai A, et al. Correlation of Glut-1 glucose transporter expression with. Eur J Nucl Med 2000;27:1778–85. 19. Higashi K, UedaY,Ayabe K, et al.FDG-PETin the evaluation of the aggressiveness of pulmonary adenocarcinoma: correlation with histopathological features. Nucl Med Commun 2000;21:707–14. 20. Higashi K, UedaY,Yagishita M, et al. FDG-PET measurement of the proliferative potential of non-small cell lung cancer. J Nucl Med 2000;41:85–92. 21. Hommura F, Dosaka-Akita H, Mishina T, et al. Prognostic significance of p27KIP1 protein and Ki-67 growth fraction in non-small cell lung cancers. Clin Cancer Res 2000;6:4073–81. 22. 23. Jeong HJ, Min JJ, Park JM, et al. Determination of the prognostic value of [(18)F]fluorodeoxyglucose uptake by using positron emission tomography in patients with non-small cell lung cancer. Nucl Med Commun 2002;23:865–70. 24. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 2004;350:1713–21. 25. Kawana H,Tamaru J,TanakaT, et al. Role of p27Kip1 and cyclin-dependent kinase 2 in the proliferation of non-small cell lung cancer. Am J Pathol 1998;153:505–13. 26. Mamede M, Higashi T, Kitaichi M, et al. [18F]FDG uptake and PCNA, Glut-1, and hexokinase-II expressions in cancers and inflammatory lesions of the lung. Neoplasia 2005;7:369–79. 27. Marom EM, Aloia TA,Moore MB, et al. Correlation of FDG- PET imaging with Glut-1 and Glut-3 expression in early-stage non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2001;33:99–107. 28. Minami K, Saito Y, Imamura H, Okamura A. Prognostic significance of p53, Ki-67, VEGF and Glut-1 in resected stage I adenocarcinoma of the lung. Lung Cancer 2002;38:51–7. 29. Patz Jr EF, Connolly J, Herndon J. Prognostic value of thoracic FDG-PET imaging after treatment for non-small cell lung cancer. Am J Roentgenol 2000;174:769–74. 30. Ramnath N, Hernandez FJ, Tan DF, et al. MCM2 is an independent predictor of survival in patients with non-small- cell lung cancer. J Clin Oncol 2001;19:4259–66. 31. Sasaki R,Komaki R, Macapinlac H, et al. [18F]Fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography predicts outcome of non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:1136–43. 32. Shankar LK, Sullivan DC. Functional imaging in lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:3203–11. 33. Shields AF, Grierson JR, Dohmen BM, et al. Imaging proliferation in vivo with [F-18]FLT and positron emission tomography. Nat Med 1998;4:1334–6. 34. Tateishi U, Nishihara H, Tsukamoto E, Morikawa T, Tamaki N, Miyasaka K. Lung tumors evaluated with FDG-PET and dynamic CT: the relationship between vascular density and glucose metabolism. J Comput AssistTomogr 2002;26:185–90. 35. Torizuka T, Zasadny KR, Recker B,Wahl RL. Untreated primary lung and breast cancers: correlation between F-18 FDG kinetic rate constants and findings of in vitro studies. Radiology 1998;207:767–74. 36. Wahl RL. Principles of cancer imaging with fluorodexoyglucose. In:Wahl RL, editor. Principles and practice of positron emission tomography.Tokyo: Lippincot Williams and Wilkins; 2002. p. 100–10. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 300 37. Vansteenkiste JF, Stroobants SG, Dupont PJ, et al. Prognostic importance of the standardized uptake value on (18)F-fluoro- 2-deoxy-glucose-positron emission tomography scan in non- small-cell lung cancer: an analysis of 125 cases. Leuven Lung Cancer Group. J Clin Oncol 1999;17:3201–6. 38. Vesselle H, Schmidt RA, Pugsley JM, et al. Lung cancer proliferation correlates with [F-18]fluorodeoxyglucose uptake by positron emission tomography. Clin Cancer Res 2000;6:3837–44. 39. Younes M, BrownRW, Stephenson M, Gondo M, CaglePT.Overexpression of Glut1 and Glut3 in stage I non- small cell lung carcinoma is associated with poor survival. Cancer 1997;80:1046–51.