Mô tả phân tử các dẫn chất tương đồng genistein trên thụ thể estrogen alpha và beta
KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, mô hình mô tả phân
tử được thực hiện bởi 2 phần mềm MOE 2008.10
và FlexX/LeadIT 2.0.1 trên cấu trúc tinh thể đồng
kết tinh của ER alpha và ER beta với 90 chất
tương đồng genistein, gồm 68 dẫn chất 6-
phenylnaphtalen và 22 dẫn chất 2-
phenylquinolein. Với phần mềm MOE 2008.10,
quá trình docking được tiến hành thành công với
tất cả các dẫn chất trên cả 2 cấu trúc ER. Với
phần mềm FlexX /LeadIT 2.0.1, trên ER beta có 3
phân tử không dock được vào khoang gắn kết.
Kết quả docking này phù hợp với những thông
tin đã được ghi nhận liên quan đến thể tích
khoang gắn kết của hai phân nhóm ER. Mặt
khác, các phương thức gắn kết của các phân tử
khá tương hợp với giá trị thực nghiệm IC50
tương ứng. Điều này chứng tỏ độ tin cậy của mô
hình, và cũng nhờ đó một số mối liên hệ cấu trúc
- ái lực - tính chọn lọc ER beta đã được đề xuất
trên khung cấu trúc tương đồng genistein. Để tái
khẳng định các kết quả này cần dùng các phần
mềm hỗ trợ docking khác để kiểm tra lại. Bên
cạnh ý nghĩa học thuật, nghiên cứu này còn gợi ý
việc xây dựng một quy trình docking sử dụng các
phần mềm miễn phí và phát triển quy trình này
ở quy mô phòng thí nghiệm.
6 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 09/02/2022 | Lượt xem: 33 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Mô tả phân tử các dẫn chất tương đồng genistein trên thụ thể estrogen alpha và beta, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 353
MÔ TẢ PHÂN TỬ CÁC DẪN CHẤT TƯƠNG ĐỒNG GENISTEIN TRÊN THỤ THỂ
ESTROGEN ALPHA VÀ BETA
Huỳnh Thị Ngọc Phương*, Lý Nguyễn Hải Du*, Thái Khắc Minh*
TÓM TẮT
Mở đầu: Các hormon nhóm estrogen thể hiện các tác động sinh lý qua trung gian 2 nhóm thụ thể estrogen :
thụ thể estrogen alpha và thụ thể estrogen beta. Các nghiên cứu gần đây cho thấy tiềm năng sử dụng trong điều
trị kháng viêm của các chất đồng vận chọn lọc trên nhóm thụ thể estrogen beta bên cạnh các lợi ích cổ điển đã biết
Mục tiêu: Nghiên cứu khả năng gắn kết của các dẫn chất tương đồng genistein lên thụ thể estrogen.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu docking được tiến hành trên 90 dẫn chất tương đồng
genistein, một isoflavonoid tương đối chọn lọc trên nhóm thụ thể ER beta – dựa trên cấu trúc tinh thể đồng kết
tinh (được xác định nhờ phương pháp nhiễu xạ tia X) của 2 nhóm thụ thể ER alpha và ER beta cùng sự hỗ trợ
cùa 2 phần mềm MOE 2008.10 và FlexX/LeadIT 2.0.1.
Kết quả và bàn luận: Mô hình mô tả phân tử của 68 dẫn chất 6-phenylnaphtalen và 22 dẫn chất 2-
phenylquinolin này đã dự đoán một số mối liên hệ giữa cấu trúc với ái lực cũng như với tính chọn lọc trên nhóm
thụ thể ER beta.
Kết luận: Kết quả docking này phù hợp với những thông tin đã được ghi nhận liên quan đến khoang gắn kết
của 2 phân nhóm ER. Mặt khác, các phương thức gắn kết của các phân tử khá tương hợp với giá trị thực nghiệm
IC50 tương ứng.
Từ khóa: Docking, thụ thể estrogen (ER), thụ thể estrogen beta (ER beta), genistein, 6-phenylnaphtalen, 2-
phenylquinolin
ABSTRACT
MOLECULAR DOCKING MODELLING OF GENISTEIN ANALOGUES
ON ESTROGEN RECEPTOR ALPHA AND BETA
Huynh Thi Ngọc Phuong, Ly Nguyen Hai Du, Khac-Minh Thai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 - Supplement of No 1 - 2013: 353 - 358
Background: The estrogen hormone represents the physiological effects mediated by two estrogen receptors
namely estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta. Recently studies showed the potential using of a
selective agonist on estrogen receptor beta as an anti-inflammatory medicine.
Objectives: To study the binding affinity of genisteine derivatives into estrogen receptors using
docking modelling.
Materials and methods: The docking study was carried out on 90 genisteine derivatives, an isoflavonoid
relatively selective on ER receptor beta, based on the X-ray crystal structure of two receptors ER alpha and ER
beta by MOE 2008.10 software and FlexX / LeadIT 2.0.1.
Results and discussion: A total of 68 structures of 6-phenyl naphtalene and 22 compounds of 2-phenyl
quinoleine were successfully docked on to ER alpha and beta. The relationship between structure and affinity as
well as selectivity on ER beta receptor was also observed.
* Khoa Dược – Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh;
Tác giả liên lạc: TS. Huỳnh Thị Ngọc Phương ĐT: 0908. 772. 118 Email: ngocphuonghuynhthi@gmail.com
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 354
Conclusion: The docking results were similar to the publised information related to the binding cavity
of two subgroups ER. On the other hand, the binding modes of the molecules were similar with the
experimental IC50 values.
Key words: Docking, estrogen receptor (ER), ER beta, genisteine, 6-phenylnaphthalene, 2-phenylquinolin.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Estrogen là các hormon steroid có nguồn gốc
tự nhiên đóng vai trò quan trọng trong sự tăng
trưởng, phát triển cũng như duy trì ổn định cùa
nhiều mô khác nhau, ở cả 2 phái nam và nữ. Quả
vậy, bên cạnh vai trò thường biết trên sự sinh
sản, các hormon này còn biểu hiện các chức năng
sinh lý quan trọng trên hệ tim mạch, hệ miễn
dịch, cũng như hệ thần kinh trung ương, đồng
thời tham gia vào sự cân bằng nội mô của hệ
xương. Liệu pháp hormone thay thế - vốn gây
nhiều tranh cãi hiện nay - sử dụng các estrogen,
đặc biệt là khi phối hợp với progesteron, được
dùng để giảm nhẹ các triệu chứng mãn kinh và
dự phòng loãng xương. Các estrogen tác động
thông qua các thụ thể estrogen (estrogen
receptor - ER), thuộc họ các thụ thể trong nhân,
hoạt động như 1 yếu tố phiên mã trên gen đích
tác động được hoạt hóa bởi các phối tử (ligand).
Việc gần đây phát hiện thêm một phân
nhóm ER – ER beta (bên cạnh phân nhóm ER
alpha đã được biết từ lâu) đã mở ra hy vọng mới
trong việc điều trị các rối loạn chức năng liên
quan tới các hormon estrogen này. Sử dụng các
chất điều hòa chọn lọc trên ER beta có triển vọng
đem lại các hiệu quả điều trị mong muốn đồng
thời tránh được các tác dụng ngoại ý của liệu
pháp hormon thay thế trong điều trị các triệu
chứng thời kỳ hậu mãn kinh như gia tăng nguy
cơ ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung(1). Bên
cạnh các lợi ích trên các quá trình sinh lý đã đề
cập ở trên, các nghiên cứu mới đây cũng chỉ ra
rằng các chất đồng vận chọn lọc trên ER beta rất
tiềm năng trong các trị liệu kháng viêm (2). Mặt
khác, gần đây các nhà nghiên cứu cũng ghi nhận
sự chọn lọc trên ER beta của các dẫn chất nhóm
flavonoid, đặc biệt là phân nhóm isoflavonoid
như genistein, daidzein (3,4).
Tuy vậy việc tìm kiếm và phát triển các phối
tử chọn lọc trên từng phân nhóm ER gặp khá
nhiều khó khăn do sự tương đồng ở mức độ cao
của khoang tác động của 2 phân nhóm thụ thể
anh em này. Thực tế, sự khác biệt này chỉ là sự
thay thế của 1 cặp acid amin này bởi 1 cặp acid
amin khác: Leu384 và Met421 ở ER alpha được
thay bởi Met336 và Ile373 ở RE beta.
Docking phân tử, một phương pháp mô
phỏng bởi máy tính dựa trên cấu trúc không
gian ba chiều của các protein, là công cụ hữu
hiệu trong việc nghiên cứu thuốc mới nhờ dự
đoán các phương thức gắn kết và trong một số
trường hợp cả ái lực giữa 2 phân tử. Trong phạm
vi nghiên cứu này, nghiên cứu docking được thực
hiện trên cấu trúc tinh thể đồng kết tinh của từng
phức hợp phân nhóm ER alpha và ER beta với
phân tử genistein với sự trợ giúp của 2 phần
mềm (MOE 2008.10 và FlexX/LeadIT 2.0.1). Mục
tiêu là nhằm tìm hiểu các đặc tính cấu trúc có
liên quan đến tính chọn lọc trên ER beta của các
dẫn chất 6-phenylnaphtalen và 2-phenylquinolin
- 2 khung cấu trúc có nhiều nét tương đồng với
genistein - một isoflavonoid có tác động phyto-
estrogen gắn kết đồng thời với cả 2 phân nhóm
ER với 1 ái lực trung bình nhưng có phần chọn
lọc hơn trên ER beta (5).
Các kết quả thu được từ nghiên cứu docking
lại cho phép đề xuất các phương thức tương tác
giữa protein và các phối tử, mối liên hệ giữa cấu
trúc phân tử và ái lực gắn kết cũng như sự chọn
lọc của 2 khung cấu trúc trên với 2 phân nhóm
thụ thể. Điều này có thể cũng hữu ích trong việc
dự đoán ái lực và tính chọn lọc của các chất
tương đồng isoflavonoid khác và phát triển các
khung cấu trúc mới có tính chọn lọc cao trên ER
beta. Đây là tiền đề cho việc phát triển các thuốc
mới trong dự phòng và điều trị các rối loạn chức
năng liên quan đến sự suy giảm estrogen, tránh
được các tác dụng thứ phát nghiêm trọng như
khi sử dụng liệu pháp hormon thay thế.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 355
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Cơ sở dữ liệu thực nghiệm
Tổng cộng 90 chất tương đồng genistein gồm
68 dẫn chất 6-phenyl naphtalen và 22 dẫn chất 2-
phenylquinolein cùng với giá trị biểu thị ái lực
gắn kết của chúng trên ER alpha (aIC50) và trên
ER beta (bIC50) được thu thập từ các bài báo(6,7)
Cấu trúc protein tinh thể đồng kết tinh
Hai phức hợp của ER alpha và ER beta đồng
kết tinh với phân tử genistein được tải về từ
ngân hàng cơ sở dữ liệu protein (8) và được chuẩn
bị cho phù hợp với phần mềm hỗ trợ sử dụng
(Bảng 1).
Bảng 1. Các cấu trúc tinh thể đồng kết tinh ER
Phân
nhóm
Mã PDB
Phối tử đồng
kết tinh
Độ phân
giải
Gía trị
R
Giá trị
R-free
ER
alpha 1X7R
9 genistein 2,0 A 0,225 0,269
ER beta 1QKM 10 genistein 1,8 Ǻ 0,215 0,252
Phần mềm hỗ trợ
Phần mềm MOE 2008.1011 (Canada – OS :
Window) được dùng để xây dựng cấu trúc phân
tử, tiến hành docking bước đầu và biểu diễn các
tương tác liên phân tử. Trong khi đó phần mềm
Tripos SYBYL-X 1.112 giúp cho việc chuẩn bị các
phối tử và phần mềm FlexX / LeadIT 2.0.1(13)
(Germany – OS : Linux) thực hiện quá trình
docking phân tử.
Mô hình mô tả phân tử docking
Nghiên cứu docking được tiến hành với sự
hỗ trợ của 2 phần mềm: docking ban đầu được
thực hiện với phần mềm MOE 2008.10 và
docking xác định thực hiện bởi phần mềm
FlexX/LeadIT 2.0.1 nhằm làm sáng tỏ các
tương tác quan trọng giữa các phối tử và
khoang gắn kết của 2 phân tử protein thụ thể
ER cũng như xác định một số đặc tính cấu trúc
liên quan đến ái lực và tính chọn lọc trên phân
nhóm ER beta.
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Kết quả docking thực hiện bởi MOE
2008.10
Kết quả docking cho thấy liên kết hydro hình
thành nên tương tác cần thiết giữa các phối tử và
các acid amin trong khoang gắn kết của hai phân
nhóm ER. Các acid amin quan trọng tham gia
tạo liên kết hydro này được trình bày trong bảng
2. Các acid amin này có định hướng tương tự
nhau trong khoang gắn kết của ER alpha và ER
beta, duy chỉ khác nhau về trình tự đánh số ở
mỗi thụ thể.
Bảng 2. Các acid amin quan trọng tham gia hình
thành liên kết hydro trong vùng tác động của hai
phân nhóm ER
ER alpha ER beta
Glu353
His524
Arg394
Gly521
Leu387
Glu305
His475
Arg346
Gly472
Leu339
JMC-01
BMCL-01
Genistein
Hình 1. Hai phân tử đơn giản nhất của 2 nhóm dẫn
chất tương đồng genistein
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 356
Phân tích các phương thức gắn kết dự
đoán bởi phép docking của 2 cấu trúc đơn giản
nhất của cơ sở liệu - JMC-01 (dẫn chất 6-
phenylnaphtalen) và BMCL-01 (dẫn chất 2-
phenylquinolin) (hình 1) cho thấy 4 định
hướng chính của các phối tử trong khoang gắn
kết, gồm:
(1) định hướng cùng chiều và tương đối
chồng khít lên định hướng của phân tử genistein
đồng kết tinh.
(2) định hướng cùng chiều định hướng của
phân tử genistein nhưng khung naphtalen xoay
180o quanh liên kết đơn nối với nhân phenyl.
(3) định hướng ngược chiều và tương đối
chồng khít lên định hướng của phân tử genistein
đồng kết tinh.
(4) định hướng ngược chiều định hướng của
phân tử genistein và khung naphtalen xoay 180o
quanh liên kết đơn nối với nhân phenyl.
Hai định hướng đầu tiên của JMC-01 trong
khoang gắn kết ER beta được biểu diễn ở hình 2.
Các phương thức gắn kết từ kết quả docking của
JMC-01 phù hợp với các dự đoán đã công bố của
cấu trúc này.(6)
A B
Hình 2. Hai cấu dạng của JMC-01 trong khoang gắn kết của ER beta. (A) Định hướng (1); (B) Định hướng (2).
Hình 3. Cấu dạng (2) của BMCL-01 trong khoang
gắn kết cua ER beta
Từ 2 phương thức gắn kết đầu tiên (1) và (2),
tương ứng với định hướng (2), sự hiện diện của
các nhóm thế khác nhau ở C1 và C8 của khung
cấu trúc 6-phenylnaphtalen và C4 của khung cấu
trúc 2-phenylquinolin tạo ra các tương tác tĩnh
điện và tương tác Van der Walls khác nhau với 2
acid amin khác biệt trong khoang gắn kết của 2
phân nhóm ER.Thu được kết quả tương tự khi
thế các nhóm thế khác nhau ở C4 của khung cấu
trúc 6-phenylnaphtalen ở định hướng (1) trong
khoang gắn kết của 2 phân nhóm ER. Các acid
amin chủ chốt tham gia vào các tương tác này
gồm Met336, Ile373 ở ER beta và Leu384, Met421
ở ER alpha. Các tương tác khác biệt với các acid
amin này tạo ra sự chọn lọc trên từng phân
nhóm ER.(10)
Tuy nhiên, phép lọc «Refinement
(Forcefield)» quá trình docking với phần mềm
MOE 2008.10 được tiến hành theo phương thức
ngẫu nhiên.11 Vậy nên các phương thức gắn kết
của các dẫn chất tương đồng genistein với
khoang gắn kết 2 phân nhóm ER sẽ được đi sâu
C5
C4
C1
C8
C
C
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014 Nghiên cứu Y học
Chuyên Đề Dược Học 357
tìm hiểu qua phép docking thực hiện bởi phần
mềm FlexX/LeadIT 2.0.1 với các thuật toán sử
dụng hệ thống hơn.(14)
Kết quả docking thực hiện bởi phần mềm
FlexX/LeadIT 2.0.1
Số cấu trúc được dock thành công vào khoang
gắn kết của 2 phân nhóm ER được trình bày ở
bảng 3. Kết quả này phù hợp với thực tế là thể
tích khoang gắn kết của ER alpha lớn hơn của ER
beta.(2)
Bảng 3. Thống kê kết quả ‘docking’ thành công của
các dẫn chất tương đồng genistein trên ER alpha và
ER beta
ER alpha ER beta
Dẫn chất 6-phenyl naphtalen 68/68 66/68
Dẫn chất 2-phenyl quinolein 21/22 21/22
Phân tích mối liên hệ cấu trúc – ái lực với 2
phân nhóm ER được thực hiện trên các phân tử
được dock thành công trên cả 2 phân nhóm ER,
gồm:
(i) Các dẫn chất 6-phenylnaphtalen
- Vai trò của các nhóm chức OH
- Vai trò của các nhóm thế ở C1 / naphtalen
- Vai trò của các nhóm thế ở C8 / naphtalen
-Vai trò của các nhóm thế trên nhân phenyl
- Vai trò của các nhóm thế ở C4 / naphtalen
- Ảnh hưởng của việc thế đồng thời ở C1 và
C4 / naphtalen
(ii) Các dẫn chất 2-phenylquinolin
- Ảnh hưởng của việc thay nguyên tử
Carbon C/ naphtalen bởi Nitơ N/ quinolin
- Vai trò của các nhóm thế ở C4 / quinolin
(tương ứng với C8 / naphtalen)
- Vai trò của các nhóm thế ở C5 / quinolin
(tương ứng với C1 / naphtalen)
- Vai trò của các nhóm thế trên nhân phenyl.
Cấu trúc đề nghị chọn lọc trên ER beta của
các dẫn chất tương đồng genistein
Từ việc phân tích các giá trị thực nghiệm IC50
và các phương thức gắn kết dự đoán bởi phép
docking ở trên, một vài đặc tính cấu trúc trên
khung cấu trúc cơ bản tương đồng genistein
tiềm năng có lợi về mặt ái lực và tính chọn lọc
trên ER beta được đề nghị ở hình 4.
X C có lợi hơn N
Các nhóm thế rút điện tử: -CN, -C=O, các
nhóm chức mạch thẳng có số nguyên tử C
≤ 2 thuận lợi cho ái lực và tính chọn lọc
trên ER beta.
Halogen có tác dụng tốt trên ái lực, ngoài
ra Cl còn có lợi cho tính chọn lọc trên ER
beta
F có lợi cho tính chọn lọc trên ER beta, tuy
nhiên sự thế đồng thời 2 F ở C3’ và C5’ lại
có ảnh hưởng xấu
Sự thế đồng thời ở 2 vị trí này các nhóm
thế có tác dụng tốt tương ứng với từng vị
trí có tác dụng tốt trên tính chọn lọc trên
ER beta
Hình 4. Các biến đổi có lợi cho ái lực và tính chọn lọc
trên ER beta
KẾT LUẬN
Trong nghiên cứu này, mô hình mô tả phân
tử được thực hiện bởi 2 phần mềm MOE 2008.10
và FlexX/LeadIT 2.0.1 trên cấu trúc tinh thể đồng
kết tinh của ER alpha và ER beta với 90 chất
tương đồng genistein, gồm 68 dẫn chất 6-
phenylnaphtalen và 22 dẫn chất 2-
phenylquinolein. Với phần mềm MOE 2008.10,
quá trình docking được tiến hành thành công với
tất cả các dẫn chất trên cả 2 cấu trúc ER. Với
phần mềm FlexX /LeadIT 2.0.1, trên ER beta có 3
phân tử không dock được vào khoang gắn kết.
Kết quả docking này phù hợp với những thông
tin đã được ghi nhận liên quan đến thể tích
khoang gắn kết của hai phân nhóm ER. Mặt
khác, các phương thức gắn kết của các phân tử
khá tương hợp với giá trị thực nghiệm IC50
tương ứng. Điều này chứng tỏ độ tin cậy của mô
hình, và cũng nhờ đó một số mối liên hệ cấu trúc
- ái lực - tính chọn lọc ER beta đã được đề xuất
trên khung cấu trúc tương đồng genistein. Để tái
3'
5'
X
HO
OH
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 2 * 2014
Chuyên Đề Dược Học 358
khẳng định các kết quả này cần dùng các phần
mềm hỗ trợ docking khác để kiểm tra lại. Bên
cạnh ý nghĩa học thuật, nghiên cứu này còn gợi ý
việc xây dựng một quy trình docking sử dụng các
phần mềm miễn phí và phát triển quy trình này
ở quy mô phòng thí nghiệm.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Centre international de recherche sur le cancer (CIRC). Le
programme des monographies du CIRC classe les contraceptifs
œstroprogestatifs et l'hormonothérapie ménopausique comme
cancérogène. Communiqué de presse 29 juillet 2005, No 167.
2. Harris HA, Albert LM, Leathurby Y; Malamas MS; Mewshaw
RE; Miller CP; Kharode YP; Marzolf J; Komm BS.; Winneker
RC.; Frail DE.; Henderson RA.; Zhu Y; Keith JC, Jr(2003)
Evaluation of an estrogen receptor-beta agonist in animal
models of human disease. Endocrinology 144: 4241–4249.
3. El-Shitany NA; Hegazy S; El-desoky K (2010) Evidences for
antiosteoporotic and selective estrogen receptor modulator
activity of silymarin compared with ethinylestradiol in
ovariectomized rats. Phytomedicine, 17: 116-125.
4. Galluzzo P; Marino M (2006) Nutritional flavonoids impact on
nuclear and extranuclear estrogen receptor activities. Genes &
Nutrition, 1: 161-176.
5. Barkhem T; Carlsson B; Nilsson Y; Enmark E; Gustafsson JÅ;
Nilsson S (1998) Differential response of estrogen receptor α
andestrogen receptor β to partial estrogen agonists/antagonists.
Mol. Pharmacol. 54: 105–112.
6. Mewshaw RE; Edsall RJ Jr; Yang C; Manas ES; Zhang BX;
Henderson RA; Keith, JCJr; Harris HA(2005) ER β Ligands. 3.
Exploiting two binding orientations of the 2-phenylnaphthalene
scaffold to achieve ER β Selectivity. J. Med. Chem., 48: 3953-
3979.
7. Vu AT.; Cohn ST; Manas ES; Harris HA; Mewshaw RE (2005)
ERb ligands. Part 4: Synthesis and structure–activity
relationships of a series of 2-phenylquinoline derivatives. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 15: 4520–4525.
8. Protein Data Bank. (cập nhật 26/12/2011)
9. Manas ES; Xu ZB; Unwalla RJ; Somers WS (2004)
Understanding the selectivity of genistein for human estrogen
receptor- β using X-Ray crystallography and computational
methods. Structure, 12: 2197–2207
10. Pike ACW; Brzozowski AM; Hubbard RE; Bonn T.Thorsell AG.;
Engstrom O; Ljunggren J.; Gustafsson JK; Carlquist M (1999)
Structure of the ligand-binding domain of oestrogen receptor
beta in the presence of a partial agonist and a full antagonist.
EMBO J. 18: 4608 – 4618.
11. MOE 2008.10 : Molecular Operating Environment
(cập nhật 26/12/2011)
12. SYBYL-X 1.1 (cập nhật 26/12/2011)
13. FlexX / LeadIT 2.0.1 (cập nhật
26/12/2011)
14. Brooijmans N; Kuntz ID (2003) Molecular recognition and
docking algorithms. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 32: 335-
373.
Ngày nhận bài báo: 11.12.2012
Ngày phản biện nhận xét bài báo: 24.12.2012
Ngày bài báo được đăng: 10.03.2014
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- mo_ta_phan_tu_cac_dan_chat_tuong_dong_genistein_tren_thu_the.pdf