Nghiên cứu tương đương điều trị lâm sàng giữa Pythinam 500mg và tienam 500mg trong điều trị viêm phổi tại bệnh viện Thống Nhất và bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Yên

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 315 NGHIÊN CỨU TƯƠNG ĐƯƠNG ĐIỀU TRỊ LÂM SÀNG GIỮA PYTHINAM 500MG VÀ TIENAM 500MG TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI TẠI BỆNH VIỆN THỐNG NHẤT VÀ BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ YÊN Trang Mộng Hải Yên*, Nguyễn Hoàng Thu Trang***, Nguyễn Đức Công*, Hồ Thượng Dũng*, Lê Thị Kim Nhung*, Đỗ Thị Kim Yến*, Hoàng Văn Quang*, Nguyễn Bách*, Võ Văn Bảy*, Hoàng Ngọc Vân*, Tạ Việt Thắng*, Nguyễn Văn Thành*, Nguyễn Bá Lương*, Vũ Thị Kim Cương*, Bùi Tùng Hiệp ** TÓM TẮT Cơ sở nghiên cứu: Kháng sinh đến nay vẫn là thuốc thiết yếu chiếm một khoản chi phí lớn trong điều trị. Kháng sinh ngoại nhập vẫn chiếm tỷ lệ lớn do niềm tin của bệnh nhân, kể cả thầy thuốc cho là thuốc tốt hơn với hiệu quả vượt trội thuốc Việt. Cần có những nghiên cứu xác định hiệu quả tương đương điều trị trong lâm sàng và trên invitro giữa kháng sinh ngoại nhập với kháng sinh sản xuất trong nước để chứng minh tính hiệu quả tương đương giữa hai chế phẩm có cùng hoạt chất. Chúng tôi tiến hành so sánh hiệu qủa tương đương điều trị trong bệnh viêm phổi giữa Pythinam (Pymepharco sản xuất) với Tienam (Thuốc biệt dược do MSD sản xuất) có cùng hoạt chất imipenem Phương pháp nghiên cứu: Thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đơn, đa trung tâm. Kết quả: Đối tượng nghiên cứu được phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm. Nhóm Pythinam có 31 bệnh nhân viêm phổi và nhóm Tienam có 30 bệnh nhân viêm phổi với các đặc điểm nhân trắc, lâm sàng, cận lâm sàng tương đương nhau. Tỉ lệ khỏi bệnh ở nhóm nghiên cứu (80,6%) so với nhóm chứng (83,3%); giá trị MIC trung bình cho nhóm Pythinam và Tienam lần lượt là 2,19 ± 2,092µg/ml và 2,086 ± 2,187 µg/ml; giá trị MBC trung bình cho nhóm Pythinam và Tienam lần lượt là 4,379 ± 4,184 µg/ml và 4,724 ± 6,44 µg/ml. Ngày điều trị trung bình của nhóm Pythinam là 11,15 và của Tienam là 10,06. Chi phí điều trị trung bình với Pythinam thấp hơn với Tienam 28%. Kết luận: Chế phẩm Pythinam có hiệu quả điều trị tương đương với chế phẩm đối chiếu Tienam về lâm sàng, cận lâm sàng. Chế phẩm Pythinam hoàn toàn có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Tienam trên các chủng vi khuẩn lâm sàng trong nghiên cứu này. Chi phí điều trị giảm đi nhiều khi sử dụng Pythinam thay cho Tienam. Từ khoá: tương đương sinh học, kháng sinh, imipenem, Pythinam, Tienam ABSTRACT RESEARCH ON THE TREATMENT-EQUIVALANCE OF PYTHINAM 500MG AND TIENAM 500MG IN TREATING PNEUMONIAE AT THONG NHAT HOSPITAL AND PHU YEN POLYCLINIC Trang Mong Hai Yen, Nguyen Hoang Thu Trang, Nguyen Duc Cong, Ho Thuong Dung, Le Thi Kim Nhung, Do Thi Kim Yen, Hoang Van Quang, Nguyen Bach, Vo Van Bay, Hoang Ngoc Van, Ta Viet Thang, Nguyen Van Thanh, Nguyen Ba Luong, Vu Thi Kim Cuong, Bui Tung Hiep * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 - No 3-2014: 315-319 Background: Antibiotic is a very important drug which cost most of treatment expenditure. Exported * Bệnh viện Thống Nhất Tp. HCM ** Bệnh viện Trưng Vương *** Trường Đại học y dược TP.HCM Tác giả liên lạc: BS. Trang Mộng Hải Yên ĐT: 0938398262 Email: trangmonghaiyen@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 316 antibiotic is used mostly because of the thought of patients that it is more effective than the dosmetic one. With this reason, we need to have research on the outcome of treating infectious diseases especially in pneumonia using dosmetic antibiotic (Pythinam) which has the treatment – equivalence with the exported drug (Tienam) having the same formula antibiotic. Methods: An accidental, control, single blind, multi-center reseach. Results: Patients with pneumonia in research was divided into 2 groups: ‘Pythinam’ has 31 patients and ‘Tienam’ has 30 patients with the same athropemetry, paraclinical and clinical characteristics. Percent of getting well in ‘Pythinam’ group is 80.6% while this is about 83.3% in ‘Tienam’ group. The mean of MIC of ‘Pythinam’ gourp and ‘Tienam’ group is 2.19 ± 2.092µg/ml và 2.086 ± 2.187 µg/ml; The mean of MBC of ‘Pythinam’ gourp and ‘Tienam’ group is 4.379 ± 4.184 µg/ml và 4.724 ± 6.44 µg/ml. The mean of number of treatment of ‘Pythinam’ gourp and ‘Tienam’ group is 11.15 and 10.06. The mean of treatment expenditure of ‘Pythinam’ group is lower than ‘Tienam’ group. Conclusion: Pythinam has the same effects in treatment with the brandname drug (Tienam). Besides, Pythinam is bioequivalence with Tienam. Moreover, the treatment expenditure in patients treated pneumonia using Pythinam is 28% lower than one using Tienam. Keywords: antibiotic, bioequivalence, Pythinam, Tienam, imipenem. ĐẶT VẤN ĐỀ Chủ trương của Đảng và Nhà nước: “Thuốc Việt cho người Việt”. Hăng hái hưởng ứng Chiến dịch vận động “Người Việt Nam ưu tiên dùng thuốc Việt Nam”, mỗi bệnh viện, cơ sở khám chữa bệnh tăng cường kê đơn thuốc sản xuất trong nước để giảm tỷ lệ chi phí thuốc/ tổng chi phí điều trị đồng thời góp phần thúc đẩy sản xuất các mặt hàng thuốc có chất lượng tốt, có sức cạnh tranh cao, đáp ứng nhu cầu điều trị của người bệnh trong cả nước. Tuy nhiên, kháng sinh vẫn là thuốc thiết yếu, nhu cầu sử dụng lớn và chiếm một khoản chi phí lớn trong điều trị. Hiện nay rất nhiều kháng sinh được sản xuất trong nước, cụ thể Công ty Cổ phần PYMEPHARCO, Việt Nam sản xuất kháng sinh: Pythinam 500 mg Xuất phát từ những nhận định trên, cùng với sự hỗ trợ về kinh phí thực hiện nghiên cứu khoa học của Sở Khoa học công nghệ tỉnh Phú Yên, chúng tôi thực hiện đề tài thử nghiệm tương đương điều trị lâm sàng để so sánh hiệu qủa điều trị, tính an toàn của thuốc giữa những nhà sản xuất khác nhau, không thể thiếu để đánh giá hiệu qủa điều trị, tính an toàn (các tác dụng ngoại ý) của một thuốc, với mong muốn giúp bác sỹ có chứng cứ cụ thể, từ đó bệnh nhân có thể được điều trị với nguồn thuốc kháng sinh sản xuất trong nước (hoạt chất imipenem 500mg phối hợp với cilastatin natri 500mg với chất lượng có thể so sánh được các thuốc ngoại nhập cùng loại. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng muốn góp phần mang lại sự chủ động trong chiến lược chăm sóc sức khỏe của quốc gia, giảm lệ thuộc vào nguồn dược phẩm nước ngoài đồng thời tham gia chiến lược đưa thuốc Việt Nam vào khu vực ASEAN Mục tiêu nghiên cứu So sánh hiệu quả điều trị bệnh viêm phổi tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên giữa kháng sinh: Pythinam 500mg với Tienam 500mg. So sánh tương đương sinh học của kháng sinh: Pythinam 500mg với Tienam 500mg trên một số chủng vi khuẩn gây bệnh viêm phổi tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên. So sánh chi phí điều trị một số bệnh viêm phổi tại bệnh viện Thống Nhất – TP. Hồ Chí Minh và bệnh viện Đa khoa Phú Yên – Tỉnh Phú Yên giữa kháng sinh: Pythinam 500mg với Tienam 500mg. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 317 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Là một thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đơn, đa trung tâm. Cỡ mẫu để kết quả có ý nghĩa thống kê cho mỗi cặp thuốc sẽ gồm 30 bệnh nhân bệnh lý viêm phổi, được phân ngẫu nhiên cho 2 nhóm, tại bệnh viện Thống Nhất TP.HCM và bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Yên. Nhóm 1: (30 bệnh nhân) sử dụng Pythinam 500 mg. Nhóm 2: (30 bệnh nhân) sử dụng Tienam 500 mg Một đợt điều trị kéo dài tối đa 14 ngày. Bệnh nhân được thông báo và cam kết tự nguyện tham gia thử nghiệm. KẾT QUẢ - BÀN LUẬN Bảng 1. Phân bố tuổi giới ở 2 nhóm nghiên cứu Tuổi và Giới Pythinam (n=31) Tienam (n=30) P Tuổi Nhỏ nhất 17 26 0,154 Lớn nhất 94 93 Giới Nam 16 (51,6%) 15 (50,0%) 0,552 Nữ 15 (49,4%) 15 (50,0%) Bảng 2. Cơ cấu bệnh và mức độ nặng của bệnh lý viêm phổi Bệnh Pythinam Tienam N % N % Viêm phổi cộng đồng 15 48,3 13 43,3 Viêm phổi bệnh viện 16 51,6 17 56,6 Tổng 31 100% 30 100% P 0,134 Mức độ nhiễm trùng N % N % Nhẹ 1 3,23 1 3,33 Vừa 30 96,68 29 96,67 Nặng 0 0,0 0 0,0 Tổng 31 100% 30 100% P 0,483 Các đối tượng nghiên cứu được chọn lựa và phân bố ngẫu nhiên vào 2 nhóm nghiên cứu đối chứng, được sử dụng 2 thuốc KS có cùng hoạt chất là Imipenem/cilastatin natri để điều trị bệnh lý viêm phổi. 2 nhóm nghiên cứu này có độ tuổi và sự phân bố giới tính tương tự nhau (bảng 1), chỉ số nhân trắc không có sự khác biệt có ý nghĩa, cơ cấu bệnh (bảng 2) và mức độ nặng của tình trạng viêm phổi (bảng 2) cũng tương đồng với nhau. Các kết quả XN huyết học và sinh hoá và cấy VK làm ở ngày thứ 1 trước khi sử dụng KS cũng tương tự nhau. Chúng tôi đã có sự chọn lựa chặt chẽ để đảm bảo tính khách quan và hạn chế tối đa các yếu tố gây nhiễu do sự khác biệt các đặc điểm nhân trắc học, từ đó có thể thực hiện sự so sánh về tương đương điều trị chính xác hơn. Về vi sinh học, tổng cộng có 61 BN được phân bố vào 2 nhóm: nhóm Pythinam (n=31), nhóm Tienam (n=30). Trong đó có 32/61 (52,46%) trường hợp cấy VK mọc vào ngày thứ nhất và xác định được VK gây bệnh, 29/61 trường hợp cấy VK không mọc do đó không xác định được VK. Trong 32 trường hợp xác định được VK, có 29/32 trường hợp xác định được giá trị MIC và MBC, 3/32 trường hợp chủng VK chết. Các VK phân lập ở nhóm BN này chiếm tỉ lệ cao là các vi khuẩn E. coli, K. pneumoniae, S. aureus và S. pneumoniae gây các bệnh viêm phổi cộng đồng và viêm phổi bệnh viện. và mang nhiều gen đề kháng kháng sinh (3,1,2). Bảng 3. Giá trị MIC, MBC của các chủng VK lâm sàng trên chế phẩm thử Pythinam và chế phẩm đối chiếu Tienam Pythinam (29) Tienam (29) P MIC (µg/ml) Trung bình 2,190 2,086 0,8546 Độ lệch chuẩn 2,092 2,187 Lớn nhất 8 8 Nhỏ nhất 0,125 0,125 Chủng chuẩn Ecoli ATCC 25922 0,125 0,125 MBC (µg/ml) Trung bình 4,379 4,724 0,8098 Độ lệch chuẩn 4,184 6,440 Lớn nhất 16 32 Nhỏ nhất 0,25 0,25 Chủng chuẩn Ecoli ATCC 25922 0,25 0,25 Thử nghiệm xác định giá trị MIC, MBC của 29 chủng VK (100% nhạy cảm với Imipenem) trên chế phẩm thử Pythinam và chế phẩm đối chiếu Tienam, áp dụng phương pháp pha loãng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 318 KS trong môi trường lỏng theo hướng dẫn của NCCLS. Về nồng độ ức chế tối thiểu (MIC), giá trị trung bình cho nhóm Pythinam và Tienam lần lượt là 2,19 ± 2,092µg/ml và 2,086 ± 2,187 µg/ml, giá trị lớn nhất là và nhỏ nhất của hai KS đều bằng nhau và lần lượt là 8 µg/ml và 0,125 µg/ml. Như vậy, giá trị MIC của chế phẩm thử Pythinam và chế phẩm đối chiếu Tienam trên các chủng VK lâm sàng cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (P=0,8546). Về nồng độ diệt khuẩn tối thiểu (MBC), giá trị trung bình cho nhóm Pythinam và Tienam lần lượt là 4,379 ± 4,184 µg/ml và 4,724 ± 6,44 µg/ml, giá trị lớn nhất của Pythinam và Tienam lần lượt là 16 µg/ml và 32 µg/ml, giá trị nhỏ nhất của hai KS đều bằng nhau là 0,25 µg/ml. Như vậy, giá trị MBC của chế phẩm thử Pythinam và chế phẩm đối chiếu Tienam trên các chủng VK lâm sàng cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê (P=0,8098). Bảng 4. Kết quả điều trị Mức độ khỏi bệnh Pythinam Tienam N =31 % N=30 % Khỏi 25 80,6 25 83,3 Giảm 5 16,1 4 13,3 Thất bại 1 3,2 1 3,3 Tổng 31 100% 30 100% P 0,468 Khi xem xét mức độ cải thiện triệu chứng bệnh về lâm sàng, chúng tôi cũng ghi nhận được tình trạng thân nhiệt giảm dần, hết sốt (t = 37,5) vào ngày thứ 5 sau dùng kháng sinh và không tái sốt trở lại. Các triệu chứng đều giảm từ ngày thứ 3 và cải thiện vào ngày 7, trở lại bình thường vào các ngày sau đó. Bên cạnh đó, về kết quả cận lâm sàng, số lượng BC và BC đa nhân trung tính đều giảm dần ở 2 nhóm sau khi được sử dụng KS và trở về số lượng bình thường vào ngày thứ 7 sau dùng KS. Tỉ lệ khỏi bệnh khá cao ở 2 nhóm: nhóm nghiên cứu (80,6%) so với nhóm chứng (83,3%), trong khi đó tỉ lệ thất bại rất thấp tương ứng với 3,2% ở nhóm nghiên cứu và 3,3% ở nhóm chứng và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị giữa 2 nhóm với p = 0,468 >0,05; Như vậy, cùng với sự kiểm soát các yếu tô gây nhiễu đã phân tích ở trên, chúng tôi có thể khẳng định rằng sử dụng KS Pythinam (nhóm 1) đạt hiệu quả điều trị tương đương với KS Tienam (nhóm 2) trong điều trị bệnh lý viêm phổi cộng đồng nhẹ và vừa cũng như viêm phổi bệnh viện mức độ nhẹ và vừa. Bảng 5. Ngày điều trị trung bình và chi phí điều trị Ngày điều trị trung bình Pythinam (n=31) Tienam (n=30) P Trung bình 10,06 11,15 0,156 Độ lệch chuẩn 2,851 2,72 Chi phí 1 ca điều trị 10.878.000 13.190.000 Với các thử nghiệm như trên về các mặt lâm sàng, cận lâm sàng và thử nghiệm in vitro, chúng tôi có thể kết luận rằng chế phẩm thử Pythinam hoàn toàn có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Tienam trên các chủng VK lâm sàng trong nghiên cứu này. KS Imipenem được phát triển từ những năm 1980, từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy tính tương đương về hiệu quả điều trị của các thuốc generic so sánh với dạng brandname của nó, cũng như có nhiều nghiên cứu đã chứng minh với hiệu quả điều trị cao imipenem/cilastatin là một KS được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiều bệnh viêm phổi. Tuy nhiên, việc sử dụng KS brandname với một chi phí điều trị cao cũng là một rào cản lớn trong thực tế điều trị. Trong thử nghiệm tương đương điều trị giữa Pythinam và Tienam, với sự kiểm soát chặt chẽ các yếu tố gây nhiễu, chúng tôi đã đưa ra một cái nhìn khách quan về tính an toàn và hiệu quả điều trị. Hơn thế nữa, chi phí điều trị giảm đi rất nhiều (28%) khi sử dụng một thuốc generic có giá thành thấp hơn nhưng tương đương về hiệu quả điều trị (bảng 5) Không chỉ có ích lợi vì giá thành thuốc thấp hơn, chúng tôi còn chứng minh được rằng lợi ích về kinh tế của Pythinam là thiết thực khi số ngày điều trị trung bình của nhóm điều trị bằng Pythinam tương tự với số Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 3 * 2014 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Nội Khoa Toàn Quốc năm 2014 319 ngày điều trị trung bình của nhóm được điều trị với Tienam. Điều này chứng tỏ rằng, khi sử dụng Pythinam là một kháng sinh được sản xuất trong nước, chúng tôi vẫn đạt được những kết quả điều trị như mong muốn và không gặp phải những tác dụng ngoại ý, tương tự như khi sử dụng Tienam. Trong khi đó, chúng tôi lại thu được lợi ích thiết thực về chi phí điều trị sau đợt điều trị do giá thành của Pythinam rẻ hơn hơn Tienam và số ngày điều trị là như nhau. KẾT LUẬN Nghiên cứu chúng tôi đã cho thấy chế phẩm Pythinam hoàn toàn có hiệu quả điều trị tương đương với chế phẩm đối chiếu Tienam qua các thông số lâm sàng, cận lâm sàng. Trong các xét nghiệm vi sinh, chế phẩm Pythinam có hiệu lực tương đương với chế phẩm đối chiếu Tienam trên các chủng vi khuẩn lâm sàng trong nghiên cứu này. Chi phí điều trị giảm đi rất nhiều khi sử dụng Pythinam thay cho Tienam. Nghiên cứu này, thực tế đã mang đến một lợi ích thiết thực rất lớn, góp phần làm cho bệnh nhân và kể cả các thầy thuốc tin tưởng vào thuốc kháng sinh sản xuất trong nước, giúp giảm chi trí điều trị các bệnh viêm phổi rất nhiều và giúp cho ngành dược Việt nam phát triển ngày càng lớn mạnh. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cao V., Lambert T., Duong Q.N. et al (2002), “Distribution of extended-spectrum β-lactamase in clinical isolates of Enterobacteriaceae in Vietnam”, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 46(12): 3739-3743. 2. FDA. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations 30nd. 2010; 1:7. 3. Hoàng Kim Tuyến, Vũ Kim Cương, Đặng Mỹ Hương (2005), “Tình hình kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh phân lập tại bệnh viện Thống Nhất (8/2002-08/2005)”. 4. Hoàng Trọng Kim, Nguyễn Hoài Phong (2005), “Đặc điểm nhiễm khuẩn bệnh viện tại khoa hồi sức tăng cường bệnh viện Nhi đồng 1”, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 9(1), 147-153 Ngày nhận bài báo: 11-04-2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 20-04-2014 Ngày bài báo được đăng: 20-05-2014