Các yếu tố nguy cơ đề khángvới điều trị aspirin ở bệnh nhân cao tuổi bệnh mạch vành đã được can thiệp mạch vành qua da

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 48 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ĐỀ KHÁNGVỚI ĐIỀU TRỊ ASPIRIN Ở BỆNH NHÂN CAO TUỔI BỆNH MẠCH VÀNH ĐÃ ĐƯỢC CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA DA Nguyễn Minh Nguyệt*, Phạm Thị Kim Hoa**, Nguyễn Văn Tân** TÓM TẮT Mục tiêu: Xác định mối liên quan giữa tình trạng đề kháng aspirin với các yếu tố nguy cơ (YTNC): nhóm tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá, béo phì, xét nghiệm cơ bản, các bệnh lý đi kèm và các thuốc điều trị cơ bản ở bệnh nhân ≥60 tuổi bệnh mạch vành sau can thiệp mạch vành qua da. Thiết kế: Nghiên cứu cắt ngang Đối tượng-phương pháp nghiên cứu: 150 bệnh nhân ≥60 tuổi nhập Viện tim Tp HCM từ 01/10/2013 đến 30/04/2014 bị bệnh mạch vành đã được can thiệp mạch vành qua da. Bệnh nhân đang được điều trị với aspirin liều 200 mg/ngày và được xét nghiệm phân tích chức năng tiểu cầu ở thời điểm 48 giờ sau can thiệp. Kết quả: Nữ giới đề kháng aspirin cao hơn nam giới (30,6% so với 25%), không tìm thấy mối liên quan giữa tuổi, giới tính, hút thuốc lá, béo phì, nồng độ đường huyết đói, HbA1C, LDL-cholesterol, các bệnh lý tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường, tai biến mạch máu não và các nhóm thuốc UCMC/UCTT, thuốc lợi tiểu, chẹn beta, chẹn kênh canxi, statin, nitrat, các chỉ số nồng độ triglyceride cao, suy tim với tình trạng đề kháng aspirin. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn (p =0,04; OR =2,19; KTC 95% từ 1,02-4,67) và bệnh nhân được điều trị bằng ức chế bơm proton (p =0,04; OR =2,26; KTC 95% từ 1,0-5,0) là các YTNC của tình trạng đề kháng aspirin. Kết luận: Ở bệnh nhân cao tuổi bệnh thận mạn hoặc bệnh nhân đang được điều trị ức chế bơm proton cần được làm xét nghiệm chức năng tiểu cầu vì đó là những YTNC làm tăng đề kháng aspirin. Từ khóa: người cao tuổi, đề kháng aspirin, can thiệp mạch vành qua da. ABSTRACT RISK FACTORS FOR ASPIRIN RESISTANCE AFTER PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTION IN THE ELDERLY PATIENT Nguyen Minh Nguyet,Pham Thi Kim Hoa,Nguyen Van Tan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 1 - 2015:48 - 52 Objectives: To determine the association betweenaspirinresistancewiththerisk factors such as: age, sex, smoking, obesity, basic tests, medicaltreatmentin elderly patients withcoronary artery diseaseafterpercutaneous coronaryintervention Design: cross- sectional study Method: 150patients ≥60years old underwent percutaneous coronary intervention (PCI) from01 Octobor, 2013to30 April, 2014at Heart Institute- HCMC. Patientsweretreated withaspirin200 mg/dayandwere tested forplatelet functionanalysisinthe time of48 hoursafterintervention. Results:Aspirinresistance occured in female than male gender (30.6% versus 25%), no found the associationbetweenage, gender, smoking, obesity, fasting glucoselevels, HbA1C, LDL-cholesterol, andhypertensiondisease, dyslipidemia, diabetes, cerebralvascular accident, and thegroupACE inhibitors/ARBs, diuretics, beta blockers, calciumchannel blockers, statins, nitrates, hightriglyceridelevels, heart failure.Chronic *Bệnh viện Đa khoa TP Cần Thơ ** Bộ Môn Lão khoa- Đại học Y dược TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Minh Nguyệt ĐT: 0918.293107 Email: nguyennguyetdr2012@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 49 kidney disease(p =0.04, OR=2.19, 95% CI1.02 to 4.67) andpatientstreated withproton pump inhibitors(p =0.04, OR= 2.26, 95% CI 1.0 to 5.0) were thehigh riskofaspirinresistance. Conclusions: Elderly patientswith chronic kidney diseaseortreated withproton pump inhibitorshouldbe testedforplateletfunction. Keywords: Elderly, aspirin resistance, percutaneous coronary intervention. ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng với điều trị bằng aspirin liên quan với tăng nguy cơ biến cố tim mạch gồm: tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hay hoại tử tế bào cơ tim(5). Các yếu tố nguy cơ liên quan đến tình trạng không đáp ứng aspirin đã được chứng minh như: yếu tố di truyền (đồng phân hình học của COX 1, COX 2, của tiếp nhận thể glycoprotein và của tiếp nhận thể P2Y12 làm ảnh hưởng lên đáp ứng của tiểu cầu với aspirin) và các yếu tố nguy cơ tim mạch khác (cao tuổi, giới nữ, tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá, béo phì). Một số yếu tố còn đang tranh cãi như các yếu tố về lâm sàng, dược học, sinh học (tuân trị kém do dị ứng thuốc hay có tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa, hấp thu ở ruột kém và tương tác với các thuốc khác(5). Ở Việt Nam, chưa có nhiều dữ liệu liên quan đến tỷ lệ đề kháng aspirin ở người cao tuổi. Năm 2011, tác giả Hồ Tấn Thịnh(14) đã nghiên cứu trên 174 bệnh nhân từ 45-90 tuổi bệnh mạch vành đã được CTMVQD tại Viện tim TP. HCM, kết quả cho thấy thể trạng béo phì, nhồi máu cơ tim có ST chênh lên, bệnh thận mạn, bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ là những yếu tố nguy cơ liên quan đến đề kháng với aspirin. Theo nghiên cứu gần đây nhất năm 2013 của Liu X.(7) nồng độ đường trong huyết thanh cao là yếu tố nguy cơ đề kháng với aspirin. Vì thế, chúng tôi đặt ra câu hỏi những yếu tố nào làm tăng nguy cơ không đáp ứng với aspirin ở bệnh nhân ≥60 tuổi bệnh mạch vành đã được can thiệp mạch vành qua da? ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng 150 bệnh nhân ≥60 tuổi nhập Viện tim Tp HCM từ 01/10/2013 đến 30/04/2014 bị bệnh mạch vành đã được can thiệp mạch vành qua da. Bệnh nhân đang được điều trị với aspirin liều 200 mg/ngày và được xét nghiệm phân tích chức năng tiểu cầu ở thời điểm 48 giờ sau can thiệp. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân thiếu máu mức độ trung bình và nặng, bệnh nhân giảm hoặc đa tiểu cầu, các bệnh lý bẩm sinh ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu, dùng thuốc kháng viêm non-steroid, xơ gan, suy thận mạn nặng. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả dọc Thu thập dữ liệu Công cụ thu thập số liệu - Bảng thu thập số liệu soạn sẵn - Máy đánh giá chức năng tiểu cầu bằng phương pháp PFA 100® system hiệu SIEMENS với hai màng lọc CEPI cho aspirin. - Khoảng giá trị tham khảo bình thường ở người khỏe mạnh không dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu tại phòng xét nghiệm Viện Tim Tp Hồ Chí Minh màng lọc CEPI – CT: 82 – 150 giây. Máy chỉ báo thời gian tối đa là 300 giây, hơn số này kết quả xét nghiệm ghi nhận > 300 giây (không ghi con số cụ thể), những trường hợp như thế khi nhập số liệu chúng tôi nhập số tối đa là 300. Kỹ thuật thu thập số liệu - Thu thập số liệu: theo trình tự bệnh án nghiên cứu đặt ra. - Bệnh nhân ≥ 60 tuổi bệnh mạch vành được can thiệp mạch vành qua da cấp cứu hoặc theo chương trình đang được điều trị bằng aspirin liên tục trong ít nhất 48 giờ. Liều duy trì hằng ngày trên tất cả bệnh nhân sau can thiệp mạch vành là aspirin 200 mg. Thời điểm lấy máu xét Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 50 nghiệm chức năng tiểu cầu là 48 giờ sau can thiệp mạch vành. Xử lý số liệu Nhập và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 16.0. KẾT QUẢ Trong thời gian từ 01/10/2013 đến 30/04/2014, nghiên cứu thu thập được 150 bệnh nhân ≥60 tuổi bị bệnh mạch vành được can thiệp mạch vành qua da. Kết quả nghiên cứu được trình bày như sau: Bảng 1. Mối liên quan giữa các biến số và đề kháng aspirin. Biến số Đề kháng aspirin (%) P Giới tính: Nam 19 (30,6) 0,44 Nữ 22 (25) Nhóm tuổi 60- 75 tuổi 27 (27,3) 0,78 >75 tuổi 14 (27,5) Hút thuốc lá: Có 12 (29,3) 0,74 Không 29 (26,6) Thể trạng BMI > 23 kg/m 2 19 (26,4) 0,68 BMI < 23 kg/m 2 16 (29,6) Bệnh mạch vành Cấp 29 (32,2) 0,1 Mạn 12 (20) Phân suất tống máu EF <50% 21 (43,6) 0,002 EF ≥50% 20 (19,6) Tăng huyết áp Có 40 (28,2) 0,44 Không 1 (12,5) Bệnh thận mạn Có 28 (34,1) 0,04 Không 13 (19,1) Suy tim Có 18 (40) 0,023 Không 23 (21,9) Đái tháo đường Có 13 (19,7) 0,06 Không 28 (33,3) Rối loạn lipid máu Có 23 (34,8) 0,06 Không 18 (21,4) Tai biến mạch máu não Có 3 (50) 0,34 Không 38 (26,4) Có mối liên quan giữa đề kháng aspirin với bệnh nhân có phân suất tống máu thấp (EF <50%), mắc bệnh thận mạn hay bệnh nhân bị suy tim với p <0,05. Bảng 2. Mối liên quan giữa các xét nghiệm cơ bản và đề kháng aspirin Các chỉ số Đáp ứng với aspirin (n=109) Đề kháng aspirin (n=41) P Clrcreatinin(ml/ph/1. 73 m 2 da) 68,77±21.27 62,41±23,00 0,43 Glucose (mg/dl) 121,07±40,40 123,40±52,99 0,78 HbA1C (%) 6,80±1,15 6,09±1,40 0,055 Cholesterol TP (mg/dl) 174,7±46.38 182,3±46,51 0,43 Triglycerid (mg/dl) 160±82,91 207±125,43 0,02 HDL-cho (mg/dl) 42,55±10,82 46,53±10,27 0,07 SL hồng cầu (M/mL) 4,35±0.61 4,31±0,67 0,78 Hemoglobin (g/dL) 12,92 ±1,73 12,85 ±1,72 0,83 Hematocrite (%) 39,16 ±5,1 39,12 ±5,05 0,97 SL tiểu cầu (K/mL) 258,69±68,2 270,66±87,11 0,37 SL bạch cầu (K/mL) 8,8±2,99 8,7 ±2,91 0,93 Bệnh nhân ở nhóm đề kháng aspirin có Triglycerid máu cao hơn nhóm đáp ứng với điều trị aspirin với p=0,02. Bảng 3. Liên quan giữa đề kháng aspirin với các thuốc điều trị chính Yếu tố Đề kháng aspirin OR KTC P ỨCMC/TTAT1 (Có/không uống) 0,72 0,65-0,79 0,56 Chẹn beta (Có/không uống) 1,33 0,45 – 3,87 0,6 Statin (Có/không uống) 0,72 0,65 – 0,79 0,98 Lợi tiểu (Có/không uống) 2,52 1,20 – 5,28 0,01 Nitrate (Có/không uống) 2,03 0,95 – 4,34 0,06 Chẹn canxi (Có/không uống) 0,68 0,3 – 1,5 0,34 Ức chế bơm proton (Có/không) 2,26 1,0 – 5,0 0,04 Việc dùng nhóm thuốc lợi tiểu phối hợp trong điều trị làm tăng nguy cơ đề kháng với aspirin 2,52 lần (p=0,01) và dùng nhóm ức chế bơm proton cũng làm tăng nguy cơ đề kháng với aspirin (OR= 2,26, p= 0,04). Bảng 4. Các YTNC liên quan đề kháng aspirin qua phân tích hồi qui đa biến Yếu tố Đề kháng aspirin OR p Nồng độ triglyceride 1,00 0,09 Phân suất tống máu 1,04 0,13 Bệnh thận mạn 2,96 0,03 Suy tim 1,51 0,52 Lợi tiểu 1,01 0,98 Ức chế bơm proton 3,12 0,03 Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn hoặc đang điều trị với ức chế bơm proton làm tăng nguy cơ Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 51 đề kháng aspirin có ý nghĩa thống kê (p<0,05). BÀN LUẬN Tuổi Trong nghiên cứu của Vaturi M(13), tuổi có tương quan độc lập với tình trạng đề kháng aspirin được xác định bằng phương pháp Vertify Now Aspirin. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng tôi chưa tìm thấy mối tương quan giữa tuổi cao và tình trạng đề kháng aspirin khi chúng tôi phân thành hai nhóm tuổi <75 và ≥75 tuổi (OR=0,99, p>0,05). Điều này có thể là do chưa có sự tương đồng về dân số trong hai nhóm tuổi, dân số trong nhóm 60-75 tuổi chiếm ưu thế hơn (66%). Giới tính Tác giảIsabel(3) chứng minh rằng nữ giới là yếu tố nguy cơ độc lập với tình trạng đề kháng aspirin. Tương tự vậy, trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận nguy cơ đề kháng aspirin ở nam thấp hơn nữ (tỷ lệ đề kháng aspirin ở nam là 25% so với nữ 30,6% với OR=0,75, p=0,44). Mặc dù phát hiện này chưa có ý nghĩa thống kê nhưng góp phần khảo sát dịch tể học của tình trạng đề kháng aspirin. Hút thuốc lá và béo phì Kết quả từ nghiên cứu của tác giả Li JW(6)cho thấy có sự tăng hoạt hóa bề mặt tiểu cầu ở bệnh nhân hút thuốc lá mãn tính. Tác giả Isabel CC.(3)cũng chứng minh rằng hút thuốc lá làm ảnh hưởng đến qúa trình hoạt hóa tiểu cầu trong một thời gian dài với kết quả từ 113 bệnh nhân trong đó 57% người có hút thuốc lá, 35% bỏ hút thuốc và 19% không hút thuốc (p=0,009). Nghiên cứu của chúng tôi chưa tìm hút thuốc lá trên một năm hay không hút thuốc lá (OR=1,14, p=0,7). Kết quả của chúng tôi tương tự với Xiang- Fengliu(7) với tỷ lệ hút thuốc lá ở nhóm đề kháng aspirin là 4,9% so với nhóm đáp ứng với aspirin là 6,5% (p=0,46). Béo phì làm tăng sản xuất isoprostane, một chất kích thích thụ thể thromboxane A2. Tác giả Cohen HW(2) ghi nhận béo phì có liên quan với tình trạng tăng đề kháng aspirin (p=0,01), nghiên cứu của Ertugul DT(4) cũng cho kết quả tương tự (OR=1,3, p<0,005). Còn nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận sự khác biệt giữa hai nhóm BMI<23 và ≥23 kg/m2 (OR=1,17, p=0,68). Các kết quả khác biệt nhau giữa các nghiên cứu có thể là do đối tượng nghiên cứu khác nhau về chủng tộc, di truyền và tiểu chuẩn phân loại béo phì. Trong khi nghiên cứu của chúng tôi tiến hành trên đối tượng người Châu Á với BMI ≥23 kg/m2 được định nghĩa là nhóm thừa cân- béo phì thì nghiên cứu của Ertugul là người Châu Âu với phân nhóm BMI <30 và ≥30 kg/m2 Các xét nghiệm cơ bản Trong số các xét nghiệm cơ bản, chúng tôi nhận thấy nồng độ triglyceride cao có liên quan đề kháng aspirin. Kết quả chúng tôi tương tự của tác giả Alexander với tăng triglycerid làm rối loạn chức năng nội mô, ảnh hưởng đến phản ứng tiểu cầu. Các bệnh lý đi kèm Người cao tuổi thường mắc các bệnh đồng phát. Trong số đó, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, suy tim có liên quan đến đề kháng aspirin. Tỷ lệ đề kháng aspirin ở bệnh nhân bệnh thận mạn cũng khá cao là 34,1% và có mối liên quan giữa tình trạng đề kháng aspirin với suy giảm chức năng thận ở NCT với OR= 2,19, p= 0,04. Kết quả của chúng tôi tương tự của tác giả Tanrikulu AM và cs(11) với 34,7% bệnh nhân bệnh thận mạn có đề kháng aspirin. Tương tự, suy tim sung huyết làm tăng hoạt hóa tiểu cầu, tham gia vào cơ chế đề kháng aspirin. Tỷ lệ đề kháng aspirin ở bệnh nhân suy tim trong nghiên cứu của chúng tôi là 40%, thấp hơn so với của Postuła M (45,65%)(9), Sane DC (55,7%)(10). Tác giả Sane DC(10) ghi nhận bệnh nhân suy tim có tình trạng tăng hoạt hóa cathecolamin, hệ renin – angiotensin II và lượng calcium nội bào cùng với các yếu tố nguy cơ đi kèm như tăng huyết áp, đái tháo đường, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu làm tăng hoạt hóa tiểu cầu, rối loạn chức năng nội mạc. Và nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy suy tim tham gia làm tiểu cầu kém đáp ứng với aspirin. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 52 Điều trị nội khoa Trong hầu hết các thuốc điều trị nội khoa ở bệnh nhân bệnh mạch vành (ngoại trừ nhóm thuốc kháng viêm Non-steroid), chúng tôi chỉ thấy mối liên quan giữa đề kháng aspirin với lợi tiểu và ức chế bơm proton. Trong nghiên cứu của chúng tôi, việc dùng nhóm thuốc lợi tiểu làm tăng nguy cơ đề kháng aspirin 2,52 lần với p=0,01. Kết quả của chúng tôi tương tự như của tác giả Neubauer(8). Trong nghiên cứu của chúng tôi, việc sử dụng nhóm ức chế bơm proton cũng làm tăng nguy cơ đáp ứng kém với aspirin (OR= 2,26, p=0,04). Nghiên cứu của Charlot M(1) chứng minh rằng thuốc ức chế bơm proton có thểcan thiệp vàosự hấp thụ vàsinh khả dụng củathuốc aspirinbằng cách thay đổinồng độ axitdạ dày. Phân tích đa biến các yếu tố nguy cơ: Qua phân tích hồi qui đơn biến, chúng tôi nhận thấy các chỉ số nồng độ triglyceride cao, phân suất tống máu thấp (EF <50%), bệnh thận mạn, suy tim, bệnh mạch vành đã biết, dùng nhóm thuốc lợi tiểu và bệnh nhân được điều trị bằng ức chế bơm proton đều tương quan cóý nghĩa thống kê với sự đề kháng aspirin. Do đó, nhằm đánh giá tương quan riêng lẻ của từng yếu tố trên đối với sự đề kháng aspirin khi có mặt đồng thời các yếu tố còn lại, chúng tôi dùng phương pháp phân tích hồi qui đa biến. Sau khi khử các yếu tố gây nhiễu, kết quả là bệnh nhân mắc bệnh thận mạn hoặc đang điều trị với ức chế bơm proton làm tăng nguy cơ đề kháng aspirin có ý nghĩa thống kê (p<0,05). HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU Tình trạng đề kháng aspirin được đề cập trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ là sự đề kháng aspirin trong xét nghiệm, chưa nghiên cứu mối tương quan giữa đề kháng aspirin bằng phương pháp cận lâm sàng với các biến cố lâm sàng và số lượng mẫu còn hạn chế. KẾT LUẬN Những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn hoặc đang điều trị với ức chế bơm proton làm tăng nguy cơđề kháng aspirin có ý nghĩa thống kê (p<0,05). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Charlot M, Grove Erik L (2011), "Proton pump inhibitor use and risk of adverse cardiovascular events in aspirin treated patients with first time myocardial infarction: nationwide propensity score matched study", Bmj, 342. 2. Cohen HW, Crandall JP (2008), "Aspirin resistance associated with HbA1c and obesity in diabetic patients", Journal of diabetes and its complications, 22 (3), pp 224-228. 3. Ertugrul DT, Tutal E (2010), "Aspirin resistance is associated with glycemic control, the dose of aspirin, and obesity in type 2 diabetes mellitus", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 95 (6), pp 2897-2901. 4. Gasparyan AY, Watson T (2008), "The Role of Aspirin in Cardiovascular PreventionImplications of Aspirin Resistance", Journal of the American College of Cardiology, 51, 19, 1829-1843, 5. Hồ Tấn Thịnh (2012), "Nghiên cứu đáp ứng tiểu cầu bằng xét nghiệm chức năng tiểu cầu trong điều trị bệnh lý mạch vành", Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ y học, Đại học y dược Tp. Hồ Chí Minh. 6. Isabel CC, Velasco Aa (2005), "Prevalence of aspirin resistance measured by PFA-100", International journal of cardiology, 101, 1, 71-76. 7. LI WJ , Zhang H (2011), "Cigarette smoking inhibits the anti- platelet activity of aspirin in patients with coronary heart disease", Chinese medical journal, 124, (10), pp1569-1572, 8. Liu X., Cao J (2013), "Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease", Journal of geriatric cardiology: JGC, 10, 1, 21, 9. Neubauer H, Kaiser A. (2011), "Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance-The BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy", BMC medicine, 9 (1),pp 3. 10. Postuła M, Tarchalska-Kryńska B (2010), "Factors responsible for" aspirin resistance"-can we identify them?", Kardiologia polska, 68, 4, 403-411; discussion 412-403, 11. Sane DC. (2002), "Frequency of aspirin resistance in patients with congestive heart failure treated with antecedent aspirin", The American journal of cardiology, 90 (8), pp 893-895. 12. Tanrikulu AM., Ozben B. (2011), "Aspirin resistance in patients with chronic renal failure", J Nephrol, 24 (5), pp 636- 646. 13. Terres W., Weber K. (1991), "Age, cardiovascular risk factors and coronary heart disease as determinants of platelet function in men. A multivariate approach", Thrombosis research, 62 (6), pp 649-661. 14. Vaturi M., Vaduganathan M. (2013), "Relation of Aspirin Response to Age in Patients With Stable Coronary Artery Disease", The American journal of cardiology, 112 (2), pp 212- 216. Ngày nhận bài báo: 27/10/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 02/11/2014 Ngày bài báo được đăng: 10/01/2015